批准日期：2017年8月17日：公司：WYETH PHARMS INC

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761040s000lbl.pdf

这些重点不包括安全和有效使用BESPONSA™需所有资料。请参阅BESPONSA完整处方资料。
注射用BESPONSA(inotuzumab ozogamicin)，为静脉使用
美国初始批注：2017

适应证和用途
BESPONSA是一种指向CD22抗体-药物结合物(ADC)适用为有复发或难治性B-细胞前体急性淋巴原始细胞性白血病(ALL)成年的治疗。(1)

剂量和给药方法
●在所有输注前用一种皮质激素，解热药，和抗组织胺预先给药。(2.2)

● 对疗程1和随后疗程给药方案，依赖于对治疗反应被显示如下。对给药细节见完整处方资料。(2)

 ●对冻干粉的重建和制备和重建药物的给药指导见完整处方资料。(2.4)

剂型和规格

注射用：0.9 mg冻干粉在单次-剂量小瓶为重建和进一步稀释。(3)

禁忌证
无。(4)

警告和注意事项

●骨髓抑制：监视完全血细胞计数；对感染的体征和症状；出血；或治疗期间骨髓抑制其他效应；适当地处理。(5.3)

●输注相关反应：输注结束期间和后至少监视输注相关反应。(5.4)

●QT间期延长：在基线和监视治疗期间得到心电图(ECGs)和电解质。当用同时药物已知延长QT间期监视更频。(5.5)

●胚胎-胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.6)

不良反应
最常见(≥ 20%)不良反应是血小板减少，中性细胞减少，感染，贫血，白细胞减少，疲乏，出血，发热，恶心，头痛，发热性中性细胞减少，转氨酶增加，腹痛，ɣ-谷氨酸转氨酶增加，和高胆固醇血症。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系Pfizer有限公司电话1-800-438-1985或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

在特殊人群中使用
哺乳：建议不哺乳喂养。(8.2)

完整处方资料

1. 适应证和用途
BESPONSA是适用为有复发或难治性B-细胞前体急性淋巴原始细胞性白血病(ALL)成年的治疗。

2. 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
● 每次给药前预先给药[见剂量和给药方法(2.2)]。

● 对第一个疗程，对所有患者BESPONSA推荐的总剂量为1.8 mg/m2每个疗程，在天1(0.8 mg/m2)作为3次分次剂量给予。天8(0.5 mg/m2)，和天15 (0.5 mg/m2)。疗程1是3周时间，但可能被延长至4周如患者实现一个完全缓解(CR)或完全缓解有不完全血液学恢复(CRi)，和/或允许从毒性恢复。

● 对随后疗程：

● 在患者实现一个CR或CRi，BESPONSA的推荐总剂量为1.5 mg/m2 每疗程，在天1(0.5 mg/m2)作为3次分剂量给予，天8(0.5 mg/m2)，和天15(0.5 mg/m2)。随后疗程时间为4周。

● 在患者未实现一个CR或CRi，BESPONSA的推荐总剂量为1.8 mg/m2 每疗程给予作为3次分剂量在天1(0.8 mg/m2)，天8(0.5 mg/m2)，和天15(0.5 mg/m2)。随后疗程时间为4周。在3个疗程内患者没有实现一个CR或Cri应终止治疗。

● 对进展至血液学干细胞移植(HSCT)患者，用BESPONSA治疗的推荐时间为2个疗程。一个第三个疗程可能被考虑对那些患者2个疗程后没有实现CR或CRi和最小残留疾病(MRD)阴性 [见警告和注意事项(5.1)]。

● 对没有进展至HSCT患者，另外的治疗疗程，直至最大6疗程，可能被给予。

表1显示推荐的给药方案。

2.2 推荐的预先药物和细胞减低
给药前推荐用一个皮质激素，解热药，和抗组织胺预先药物。对输注相关反应的症状结束后共至少1小时期间患者应被观察。[见警告和注意事项(5.4)]。

对有循环淋巴原始细胞患者，推荐在首次剂量前用一个羟基脲甾体和/或长春新碱[vincristine]的组合减低细胞至一个周围原始细胞计数低于或等于10,000/mm3。

2.3 剂量修饰
对毒性修饰BESPONSA剂量(见表2-4)。在一个治疗疗程内BESPONSA剂量(即，6天8和/或15)不需要被中断由于中性细胞减少或血小板减少，但推荐对一个疗程内非-血液学毒性给药中断。如剂量被减低由于BESPONSA-相关毒性，剂量必须不被再次递增。

 2.4 对重建，稀释，和给药指导
避光保护重建和稀释的BESPONSA溶液。不要冻结重建或稀释的溶液。

从重建至给药结束的最大世间应是低于或等于8小时，与重建和稀释间低于或等于4小时。

重建：

● BESPONSA是一种细胞毒药物。遵循可应用的特异性处置和遗弃方法步骤1。

● 计算需要的BESPONSA剂量(mg)和小瓶数。

● 用4 mL的注射用无菌水，USP重建每小瓶，以得到浓度为0.25 mg/mL的BESPONSA输送3.6 mL (0.9 mg)。

轻轻旋转小瓶有助溶解。不要摇晃。

观察重建溶液有无颗粒和变色。重建溶液应该是明亮的乳白色，无色至微黄色，基本上没有可见的外来物质。

见表5对重建溶液的贮存时间和条件。

稀释:

按照患者的体表面积为得到适当剂量所需重建溶液容积所需的适当剂量。用一个注射器从小瓶抽吸这个量。遗弃残留的小瓶内任何未使用的重建的BESPONSA溶液。

将重建溶液加入至一个有0.9%氯化钠注射液，USP，输注容器以造成总容积50 mL。一个输注容器推荐是由聚氯乙烯(PVC)(di(2-ethylhexyl)phthalate [DEHP]-或含非-DEHP)，聚烯烃(聚丙烯和/或聚乙烯)，或乙烯醋酸乙烯酯(EVA)制造。.

轻轻倒置输注容器以混合稀释的溶液。不要摇晃。

见表5对稀释溶液贮存时间和条件。

给药.

药前和期间稀释溶液的给予见表5对贮存时间和条件。

稀释溶液不需要过量。但是，如稀释溶液被过滤，推荐使用基于聚醚砜(PES)-，聚偏二氟乙烯(PVDF)-，或亲水聚砜(HPS)滤膜。不要使用滤膜由尼龙或混合的纤维素酯(MCE)制造的滤膜。

输注稀释的溶液共1小时在一个速率50 mL/h在室温(20-25°C；68-77°F)。推荐输注线由PVC (DEHP-或含非-DEHP)，聚烯烃(聚丙烯 和/或聚乙烯)，或聚丁乙烯制造。

不要混合BESPONSA或一个输注与其他医药产品给予

审查重建溶液对颗粒物质和变色。重建溶液应是清澈至半透明，无色至略微黄色，和基本上无可见的外来物质。

见表5对重建溶液的贮存时间和条件。

3. 剂型和规格
注射用：0.9 mg作为一个白色至灰白色冻干粉在一个单次-剂量小瓶为重建和进一步稀释。

4. 禁忌证
无。

5. 警告和注意事项
5.1 肝毒性，包括肝静脉闭塞性病(VOD)(也被称为肝窦阻塞综合征)
在INO-VATE ALL试验中，肝毒性，包括严重的，危及生命，和在23/164患者(14%)在BESPONSA臂治疗期间或后或治疗的完成后HSCT后观察到有时致命肝VOD。VOD被报道至末次剂量治疗期间后56天或无一个干扰性HSCT随访期间。从随后HSCT至onset of VOD发病中位时间为15天(范围：3-57天)。在BESPONSA臂，在79例进展至随后HSCT患者中，VOD 被报道在18/79患者(23%)，和所有164被治疗患者中，VOD被报道在5/164患者(3%)研究治疗期间或在随访无一个干扰性HSCT。

BESPONSA治疗后进行HSCT患者中VOD的风险较大；HSCT条件性方案含2个烷化剂的使用(如，白消安[busulfan]与其他烷化剂组合)和HSCT前末次总胆红素水平大于或等于ULN是显著地伴随与一个VOD增加的风险。对在用BESPONSA治疗患者VOD其他风险因子包括正在进行的或以前肝病，以前HSCT，年龄增加，后期抢救线，和一个较大数量BESPONSA治疗疗程。患者曽经历以前VOD或曽严重的进行肝病(如，硬化，结节性再生性增生，急性肝炎) 是处于在一个对肝病变坏增加的风险，包括发生VOD，用BESPONSA治疗后。

密切监视VOD的体征和症状；这些可能包括总胆红素中升高，肝肿大(它可能是疼痛)，体重迅速增量，和腹水。由于VOD的风险，对进展至HSCT患者，推荐的用BESPONSA治疗时间是2个疗程；对那些未实现一个CR或CRi和2个疗程MRD后阴性患者可能被考虑第三个疗程[见剂量和给药方法(2.1)]。对进展至HSCT患者，HSCT后第一个月期间密切监视肝测试，然后其后频数较低，按照标准医药实践。

在INO-VATE ALL试验中，被报道在肝测试中增加。分别发生7/160(4%)，7/161(4%)，和8/161患者(5%)级别3/4 AST，ALT，和总胆红素异常肝测试。

在所有患者中，每剂BESPONSA前和后监视肝测试，包括ALT，AST，总胆红素，和碱性磷酸酶。肝测试的升高可能需要给药中断，剂量减低，或永久终止BESPONSA[见剂量和给药方法(2.3)]。

5.2 移植后无-复发死亡率的增加的风险 
在INO-VATE ALL试验中，在接受BESPONSA患者中观察到与研究者选择的化疗臂比较一个较高的HSCT后无-复发死亡率，导致一个较高的天100 -HSCT后死亡率。

总之，在BESPONSA臂中79/164患者(48%)和在研究者选择的化疗臂中35/162患者(22%)有一个随访HSCT。在BESPONSA臂与研究者选择的化疗臂比较，HSCT后无-复发死亡率分别为31/79(39%)和8/35(23%)。

在BESPONSA臂，最常见致HSCT后非-复发死亡率包括VOD和感染。在死亡时患者有进行中VOD中在BESPONSA臂HSCT后发生5/18 VOD事件为致命性。6例患者死亡由于多器官衰竭(MOF)或感染(3患者死亡由于MOF，2患者死亡由于感染，和1例患者死亡由于MOF和感染)。

密切监视对HSCT后毒性，包括感染和VOD的体征和症状[见警告和注意事项(5.1，5.3)].

5.3 骨髓抑制

在INO-VATE ALL试验中，在接受BESPONSA患者中观察到骨髓抑制[见不良反应(6.1)]。

分别在83/164患者(51%)和81/164患者(49%)中报告血小板减少和中性细胞减少。分别在23/164患者(14%)报告级别3 血小板减少和中性细胞减少和33/164患者(20%)。分别报告在46/164和在43/164患者(26%)它可能是危及生命。对在治疗结束时处于CR或CRi的患者， 15/164 (9%)接受BESPONSA患者末次剂量后45天血小板计数的恢复至> 50,000/mm3是晚于3/162 (2%)接受研究者选择化疗患者。

在接受BESPONSA患者观察到伴随骨髓抑制合并症(包括感染和出血/出血事件)[见不良反应(6.1)]。感染，包括严重的感染，其中有些是危及生命或致命的，在79/164患者(48%)被报道。致命的感染，包括肺炎，中性细胞减少败血症，败血症，败血症休克，和在8/164患者(5%)报道假单胞菌败血。被报道性，病毒，和真菌感染。

在54/164患者(33%)报告血液学事件。在8/164患者(5%)报告级别3或4血液学事件。在1/164患者(1%)报告一例级别5(致命)出血事件(腹腔内出血)。在24/164患者(15%)报告最常见出血事件为鼻出血。

BESPONSA的每次给药前监视完整血细胞计数和监视感染体征和用BESPONSA治疗期间出血症状/出血，或其他骨髓抑制其他效应。如适当时，用BESPONSA治疗期间和后给予预防性抗-感染和应用支持性监视测试。严重的感染，出血/骨髓抑制的出血，或其他效应，包括严重的中性细胞减少或血小板减少的处置，可能需要给药干预，剂量减低，或永久终止BESPONSA[见剂量和给药方法(2.3)]。

5.4 输注相关反应
在INO-VATE ALL试验中，在接受BESPONSA患者观察到输注相关反应。在4/164患者(2%)报道输注相关反应(所有级别2)。输注相关反应一般地发生在疗程1 BESPONSA输注的结束后很短地和自发地解决或随医药处理。

给药前用一个皮质激素，解热药,和抗组织胺预先给药[见剂量和给药方法(2.2)]。

输注期间和输注结束后共至少1小时密切地监视患者为输注相关反应潜在开始，包括症状例如发热，发冷，皮疹，或呼吸问题。中断输注和开始适当医药处理如一个输注相关反应发生。依赖于输注相关反应的严重程度，考虑终止输注或甾体和抗组织胺的给予。对严重的或危及生命输注反应，永久地终止BESPONSA[见剂量和给药方法(2.3)]。

5.5 QT间期延长

在INO-VATE ALL试验中，在4/162患者(3%)利用Fridericia公式(QTcF)对心率从基线≥至60 msec测量的校正QT间期增加。无患者有QTcF值大于500 msec[见临床药理学(12.2)]。在2/164患者(1%)报告级别2的QT延长。未报道≥级别3 QT延长或尖端扭转型室性心动过速[Torsade de Pointes]的事件[见不良反应(6.1)]。

在对QTc延长或易患病的体质[predisposition]病史，患者正在用医药产品已知延长QT间期[见药物相互作用(7)]，和在有电解质紊乱患者，对患者谨慎给予BESPONSA[见药物相互作用(7)]. 治疗开始前得到心电图(ECGs)和电解质，任何药物已知延长QTc的开始后，和治疗期间当有临床上适应证时定期地监视[见药物相互作用(7)，临床药理学(12.2)])。

5.6 胚胎-胎儿毒性
根据它的作用机制和来自动物研究发现，BESPONSA可能致胚胎-胎儿危害当给予至一位妊娠妇女。在动物研究中，inotuzumab ozogamicin致胚胎-胎儿毒性，开始在一个剂量为患者在最大推荐剂量暴露的约0.4倍，根据浓度-时间曲线下面积(AUC)。忠告生殖潜能女性用BESPONSA治疗期间和末次剂量BESPONSA后共至少8个月使用有效避孕。忠告有生殖潜能女性伴侣男性BESPONSA期间和末次剂量BESPONSA后共至少5个月使用有效避孕治疗。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。建议妇女联系她们的卫生保健提供者如她们成为妊娠或如用BESPONSA治疗期间被怀疑妊娠[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)，临床药理学(12.1)，非临床药理学(13.1)]。

6. 不良反应
在说明书其他节中更详细讨论以下不良反应：

● 肝毒性，包括肝VOD(也称为SOS)[见警告和注意事项(5.1)]

● 移植后无-复发死亡率的增加风险[见警告和注意事项(5.2)]

● 骨髓抑制[见警告和注意事项(5.3)]

● 输注相关反应[见警告和注意事项(5.4)]

● QT间期延长[见警告和注意事项(5.5)]

6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在本节中描述不良反应反映对BESPONSA暴露在164例患者有复发的或难治性ALL参加在一项随机化临床研究BESPONSA相比研究者选择的化疗(氟达拉滨[fludarabine] + 阿糖胞苷[cytarabine] + 里细胞集落刺激因子[granulocyte colony-stimulating factor][FLAG]，米托蒽醌[米托蒽醌] + 阿糖胞苷[MXN/Ara-C]，或高剂量阿糖胞苷[HIDAC])(INO-VATE ALL试验[NCT01564784])[见临床研究(14)]。

接受BESPONSA164患者中，中位年龄为47岁(范围：18-78岁)，56%为男性，68%曽接受1次以前对ALL治疗方案，31%曽接受2次以前对ALL治疗方案，68%为白种人，19%为亚裔，和2%为黑种人。

在接受BESPONSA患者中，治疗的中位时间为8.9周(范围：0.1-26.4周)，在每位患者开始有一个中位3次治疗疗程。在患者接受研究者选择的化疗，治疗的中位时间为0.9周(范围：0.1-15.6周)，在每位患者开始有一个中位1次治疗疗程。在接受BESPONSA患者中，最常见(≥ 20%)不良反应为血小板减少，中性细胞减少，感染，贫血，白细胞减少，疲乏，出血，发热，恶心，头痛，发热性中性细胞减少，转氨酶增加，腹痛，ɣ-谷氨酸转氨酶增加，和高胆固醇血症。

在患者接受BESPONSA，最常见(≥ 2%)严重的不良反应为感染，发热性中性细胞减少，出血，腹痛，发热，VOD，和疲乏。

在患者接受BESPONSA，最常见(≥ 2%)报告的不良反应作为永久终止的理由为感染(6%)，血小板减少(2%)，高胆固醇血症(2%)，转氨酶增加(2%)，和出血(2%)；最常报道(≥ 5%)不良反应作为给药中断理由为中性细胞减少(17%)，感染(10%)，血小板减少(10%)，转氨酶增加(6%)，和发热性中性细胞减少(5%)；和最常(≥ 1%)报道不良反应作为减低剂量理由为中性细胞减少(1%)，血小板减少(1%)，和转氨酶增加(1%)。

在23/164患者(14%)接受BESPONSA期间或治疗后或一个HSCT治疗的完成后报告VOD[见警告和注意事项(5.1)]。

表6显示有 ≥ 10% 发生率在有复发的或难治性ALL患者接受BESPONSA或研究者选择的化疗患者中报告不良反应。 

在低于10%用BESPONSA治疗患者被报道另外不良反应(所有级别)包括：脂肪酶增加(9%)，腹胀(6%)，淀粉酶增加(5%)，高尿酸血症(4%)，腹水(4%)，输注相关反应(2%；包括以下：超敏性和输注相关反应)，全细胞减少(2%；包括以下：骨髓衰竭，发热性骨髓发育不全，和全细胞减少)，肿瘤溶解综合证(2%)，和心电图QT延长(1%)。

表7显示在有复发的或难治性ALL接受BESPONSA或研究者选择的化疗患者报道的临床上重要实验室异常。

 6.2 免疫原性

如同所有治疗性蛋白，有免疫原性潜能。抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某个分析中抗体观测的阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处置，样品采集时机，同

时药物，和潜在疾病。因为这些理由，比较以下在研究描述对inotuzumab ozogamicin抗体的发生率与在其他研究或对其他产品抗体的发生率可能是误导。

在有复发的或难治性ALL患者，利用一种基于电化学发光(ECL)免疫分析测试对抗-inotuzumab ozogamicin抗体评价BESPONSA的免疫原性. 对患者其被测试血清对抗-inotuzumab ozogamicin抗体测试阳性，进行一种基于细胞免疫发光分析检测中和抗体。.

在有复发的或难治性ALL患者的BESPONSA的临床研究，7/236患者(3%)对抗-inotuzumab ozogamicin抗体测试阳性。无患者对中和抗-inotuzumab ozogamicin抗体测试阳性。对抗-inotuzumab ozogamicin抗体测试阳性患者中，存在抗-inotuzumab ozogamicin抗体不影响随后BESPONSA治疗清除率。

7. 药物相互作用
延长QT间期药物

BESPONSA与已知延长QT间期或诱导尖端扭转型室速药物的同时使用可能增加 一个临床上意义的QTc间期延长的风险[见临床药理学(12.2)]。当患者正在使用BESPONSA终止或使用另外不延长QT/QTc间期同时药物。当避免使用已知延长QT/QTc药物同时使用是不可行时，治疗的开始前，任何药物已知延长QTc的开始后，得到ECGs和电解质和如临床上有适应证时治疗期间定期地监视[见警告和注意事项(5.5)]。

8. 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结

根据其作用机制和来自动物研究发现[见临床药理学(12.1)，非临床药理学(13.1)]。BESPONSA可能致胚胎-胎儿危害当给予一位妊娠妇女。没有可得到的数据关于在妊娠妇女BESPONSA使用告知一个重大出生缺陷和流产的药物-相关风险。在大鼠胚胎-胎儿发育研究，inotuzumab ozogamicin所致胚胎-胎儿毒性在母体全身暴露为根据AUC患者在最大推荐剂量暴露的≥ 0.4倍[见数据]。如妊娠期间药物被使用，如当用该药患者成为妊娠，忠告患者对一个胎儿的潜在风险。

在妊娠发生不良结局不管母亲的健康或药物的使用。不知道对适应证人群重大产生缺陷和流产的估算背景风险。在美国一般人群，重大出生缺陷和在临床上认可妊娠的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。

数据

动物数据

在大鼠中胚胎-胎儿发育研究中，妊娠动物在器官形成期间接受每天静脉剂量的inotuzumab ozogamicin直至0.36 mg/m2。胚胎-胎儿毒性包括再吸收增加和胎儿生长后延如观察到活胎儿体重减低和骨骼骨化后延证据在≥ 0.11 mg/m2(根据AUC约在患者最大推荐剂量暴露2倍)。在0.04 mg/m2也发生胎儿生长后延(根据AUC约患者在最大推荐剂量暴露的0.4倍)。

在兔中一项胚胎-胎儿发育研究，妊娠动物在器官形成阶段期间接受每天静脉剂量至0.15 mg/m2(根据AUC约患者在最大推荐剂量暴露的3倍)。在一个剂量0.15 mg/m2，观察到轻微母体毒性在缺乏对胚胎-胎儿发育任何影响。

8.2 哺乳
风险总结

Inotuzumab ozogamicin或其代谢物在人乳中的存在，对哺乳喂养婴儿影响，对乳汁产生的影响没有数据。因为在哺乳喂养婴儿中对不良反应，建议用BESPONSA治疗期间和末次剂量后共至少2个月妇女不要哺乳喂养。.

8.3 生殖潜能的女性和男性
妊娠测试

根据它的作用机制和来自动物研究发现，BESPONSA可能致胚胎-胎儿危害当给予一位妊娠妇女[见在特殊人群中使用(8.1)，非临床药理学(13.1)]。开始BESPONSA前证实女性生殖潜能的妊娠状态。

避孕

女性

建议生殖潜能的女性当接受BESPONSA时避免成为妊娠。建议生殖潜能的女性用BESPONSA治疗期间和末次剂量后共至少8个月使用有效避孕[见非临床药理学(13.1)]。

男性

建议有生殖潜能女性伴侣男性用BESPONSA治疗期间和末次剂量后共至少5个月使用有效避孕[见非临床药理学(13.1)]。

不孕不育

女性

根据动物中发现，BESPONSA可能在生殖潜能女性中损伤生育力[见非临床药理学(13.1)]。

男性

根据动物中发现，BESPONSA可能损伤在生殖潜能男性中生育力[见非临床药理学(13.1)]。

8.4 儿童使用
未曽在儿童患者中确定安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在INO-VATE ALL试验中，30/164患者(18%)用BESPONSA治疗是≥ 65岁。年和较年轻患者间被鉴定在反应中无差别。

根据一项在765例患者群体药代动力学分析，无需根据年龄调整开始剂量[见临床药理学(12.3)]。

8.6 肝受损
根据一项群体药代动力学分析，在患者有轻度肝受损(总胆红素低于或等于ULN和AST大于ULN，或总胆红素大于1.0-1.5 × ULN和AST任何水平；n=150)inotuzumab ozogamicin的清除率是与有正常肝功能患者(总胆红素/AST低于或等于ULN；n=611)相似。在有中度(总胆红素大于1.5-3 × ULN和AST任何水平；n=3)和严重肝受损(总胆红素大于3 × ULN和AST任何水平；n=1)患者，inotuzumab ozogamicin清除率没有出现减低[见临床药理学(12.3)]。

当给予BESPONSA至有总胆红素低于或等于1.5 × ULN和AST/ALT低于或等于2.5 × ULN患者无需调整开始剂量[见剂量和给药方法(2.3)]。在患者有总胆红素大于1.5 × ULN和/或AST/ALT大于2.5 × ULN给药前可得到的安全性信息有限。中断给药直至总胆红素恢复至低于或等于1.5 × ULN和AST/ALT至低于或等于2.5 × ULN每次给药前除非由于Gilbert氏综合证或溶血。永久地终止治疗如总胆红素不恢复至低于或等于1.5 × ULN或AST/ALT不恢复至低于或等于2.5 × ULN[见剂量和给药方法(2.3)，警告和注意事项(5.1)]。

11. 一般描述

Inotuzumab ozogamicin是一种指向CD22抗体-药物结合物(ADC)由3组分组成：1) 重组人源化免疫球蛋白类别G亚型4(IgG4)kappa(希文)抗体 inotuzumab，对人CD22特异性，2) 致双链DNA断裂的N-乙酰基-γ-卡奇霉素，和3) 一个酸-可裂解的链接物composed of the 缩合产物的4-(4’-acetylphenoxy)-butanoic acid(AcBut)和3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide(被称为dimethylhydrazide)共价地附着N-乙酰基-γ-卡奇霉素至inotuzumab。

Inotuzumab ozogamicin有一个近似分子量160 kDa。Calicheamicin衍生分子结合至每个inotuzumab分子平均数是约6有一个分布从2-8。Inotuzumab ozogamicin是 produced通过抗体和小分子组分的化学结合产生。抗体是通过哺乳动物(中国仓鼠卵巢)细胞，和半合成的calicheamicin衍生物通过微生物发酵接着通过合成修饰生产产生的。

注射用BESPONSA(inotuzumab ozogamicin)是供应以一个无菌，白色至灰白色，无防腐剂，冻干粉为静脉给药。每个单次-剂量小瓶输送0.9 mg inotuzumab ozogamicin。无活性成分为聚山梨醇酯80(0.36 mg)，氯化钠(2.16 mg)，蔗糖(180 mg)，和氨丁三醇(8.64 mg)。用4 mL的无菌注射用水，USP重建后，最终浓度为0.25 mg/mL的inotuzumab ozogamicin有一个可输送容积3.6 mL(0.9 mg)和pH值约8.0。

12. 临床药理学
12.1 作用机制

Inotuzumab ozogamicin是一个指向CD22抗体-药物结合物(ADC)。Inotuzumab识别人CD22。小分子，N-乙酰l-ɣ-calicheamicin，是一种细胞毒药物被共价地附着至抗体通过一个连接物。非临床数据提示inotuzumab ozogamicin的抗癌活性是由于ADC结合至CD22-表达肿瘤细胞，接着通过ADC-CD22复合物的内化作用，和通过连接物的水解裂解在细胞内释放N-乙酰基-γ-卡奇霉素丁酰肼[dimethylhydrazide]。N-乙酰基-γ-卡奇霉素丁酰肼的活化丁酰肼诱导双链DNA断裂，随后诱导细胞周期停止和凋亡细胞死亡。

12.2 药效动力学

治疗阶段期间，通过CD22-阳性白血病原始母细胞的耗竭描述对BESPONSA药效动力学反应特征。

心脏电生理学

在一项随机化临床研究在有复发的或难治性ALL患者，测量QTcF ≥ 60 msec从基线增加在4/162患者(3%)在BESPONSA臂和在研究者选择的化疗臂3/124患者(2%)。在BESPONSA臂观察到无患者在QTcF > 500 msec增加和在研究者选择的化疗臂为1/124患者(1%)。QTcF从基线减轻变化的集中趋势分析[Central tendency analysis]显示对QTcF的最高均数(2-侧90% CI的上限)为15.3(21.1) msec，在BESPONSA臂被观察到在周期4/天1/1小时[见警告和注意事项(5.5)]。

12.3 药代动力学
Inotuzumab ozogamicin均数Cmax为308 ng/Ml。每周期均数模拟总AUC为100,000 ng●h/mL。在有复发的或难治性ALL患者，周期4实现稳态药物浓度。通过多次给药后预计在周期4，一个5.3倍inotuzumab ozogamicin的积蓄。

分布

在体外N-乙酰基-γ-卡奇霉素dimethylhydrazide为约97%结合至人血浆蛋白。在人中，inotuzumab ozogamicin的总分布容积为约12 L。

消除

通过一个有线性和时间-依赖清除率组分2-房室模型很好描述inotuzumab ozogamicin的药代动力学。在234患者有复发的或难治性ALL，在稳态时inotuzumab ozogamicin的清除率为0.0333 L/h和末端半衰期(t½)为12.3天。多次给药后预计在周期4，inotuzumab ozogamicin的积蓄为5.3倍。

代谢

在体外，N-乙酰基-γ-卡奇霉素dimethylhydrazide是主要地通过非酶还原被代谢。在人中，N-乙酰基-γ-卡奇霉素dimethylhydrazide血清水平为典型地低于定量低限。

特殊人群

利用一个群体药代动力学分析评估内源性因子对inotuzumab ozogamicin药代动力学的影响 除非另有说明。年龄(18至92 岁)，性别，和种族(亚裔相比较非-亚裔[高加索，黑种人，和未说明])对inotuzumab ozogamicin的药代动力学无临床上显著影响。体表面积被发现显著地影响inotuzumab ozogamicin处置。BESPONSA是根据体表面积给药[见剂量和给药方法(2.1)]。

有肾受损患者

在患者有轻度肾受损(肌酐清除率[CLcr；根据Cockcroft-Gault公式] 60-89 mL/min；n=237)，中度肾受损(CLcr 30-59 mL/min；n=122)，或严重的肾受损(CLcr 15-29 mL/min；n=4)与有正常肾功能患者(CLcr ≥90 mL/min；n=402)中inotuzumab ozogamicin的清除率为相似。不知道在患者有肾病终末期有或无血液透析inotuzumab ozogamicin的安全性和疗效。

有肝受损患者

在有轻度肝受损患者(总胆红素≤ULN和AST > ULN，或总胆红素 >1.0-1.5 × ULN和AST任何水平；n=150)与患者有正常肝功能(总胆红素/AST ≤ULN；n=611)中inotuzumab ozogamicin的清除率是相似。在有中度和严重肝受损患者(总胆红素 >1.5 ULN)数据不够充分。

药物相互作用

在体外

代谢途径和转运系统对BESPONSA的影响

N-乙酰基-γ-卡奇霉素dimethylhydrazide是P-糖蛋白(P-gp)的底物.

BESPONSA对代谢途径和转运蛋白系统的影响

在临床上相关浓度，N-乙酰基-γ-卡奇霉素dimethylhydrazide对以下有低潜能：

抑制细胞色素P450(CYP 450)酶：CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4/5。

诱导CYP450酶：CYP1A2，CYP2B6，和CYP3A4。

抑制UGT酶：UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，和UGT2B7。

抑制药物转运蛋白：P-gp，乳癌耐药性蛋白(BCRP)，有机阴离子转运蛋白(OAT)1和OAT3，有机阳离子转运蛋白(OCT)2,和有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3。

在临床上相关浓度，inotuzumab ozogamicin对以下有以一个低潜能：

抑制CYP450酶：CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4/5。

诱导CYP450酶：CYP1A2，CYP2B6，和CYP3A4。

13. 非临床药理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用inotuzumab ozogamicin进行正式致癌性研究。在毒性研究中，大鼠被每周给药共4或26周用inotuzumab ozogamicin在剂量分别至4.1 mg/m2和0.73 mg/m2。26周给药后，大鼠肝中发生肝细胞腺瘤在0.73 mg/m2(根据AUC在最大推荐剂量暴露的约2倍)。

雄性小鼠接受单次剂量≥1.1 mg/m2在体内在骨髓Inotuzumab ozogamicin为致染色体断裂。这是与已知的被calicheamicin的DNA断裂的诱导作用一致。N-乙酰基-γ-卡奇霉素dimethylhydrazide(从inotuzumab ozogamicin释放的细胞毒药物)在体外细菌回复突变(Ames)试验是致突变性

在一项雌性生育力和早期胚胎发育研究，雌性大鼠被每天静脉给予inotuzumab ozogamicin 至0.11 mg/m2 共2周交配前至妊娠的天7。观察到再吸收和活胚胎数减低比例增加和妊娠子宫重量在0.11 mg/m2剂量水平(根据AUC在推荐剂量暴露时约2倍)。在重复-给药毒理学研究在雌性生殖器官发生在另外发现和包括卵巢和子宫重量减低，和卵巢和子宫萎缩。在重复-给药毒理学研究雄性生殖器官发生的发现和包括睾丸重量减低，睾丸退行性变性，精子过少，和前列腺和精囊萎缩。睾丸退行性变性和精子过少为非可逆性4-周后非给药阶段。在26-周时间的慢性研究，对生殖器官不良效应发生在≥0.07 mg/m2 在雄性大鼠和在0.73 mg/m2雌性猴[见在特殊人群中使用(8.3)]。

14. 临床研究
患者有复发的或难治性ALL – INO-VATE ALL

在INO-VATE ALL(NCT01564784)一项随机化(1:1)，开放，国际，多中心 研究在患者有复发的或难治性ALL评价BESPONSA的安全性和疗效。患者根据在随机化时首次缓解的时间(< 12个月或≥ 12个月，抢救治疗(抢救1或2)和患者随机化时年龄(< 55或≥ 55岁)被分层。合格患者为年龄 ≥ 18 岁有费城染色体-阴性或费城染色体-阳性复发的或难治性B-细胞前体ALL。所有患者被要求有 ≥ 5%骨髓原始细胞和有接受1或2次以前诱导化疗方案为ALL。有费城染色体-阳性B-细胞前体ALL患者被要求有疾病失败的治疗有至少1种酪氨酸激酶抑制剂和标准化疗。表1显示用于治疗患者给药方案。

所有326例患者中被随机化接受BESPONSA(N=164)或研究者选择的化疗(N=162)，215患者(66%)曽接受1种以前治疗方案为ALL和108患者(33%)曽接受2种以前治疗方案为ALL。中位年龄为47岁(范围：18-79岁)，276患者(85%)有费城染色体-阴性ALL，206患者(63%)有一个首次缓解的时间< 12个月，和55患者(17%)曽进行一个HSCT接受BESPONSA前或研究者选择的化疗。两个治疗组是一般地被平衡对基线人口统计指标和疾病特征。

所有可评价的患者有B-细胞前体ALL表达的CD22，有≥ 90%的可评价的患者表现 ≥ 70%白血病原始原始细胞CD22阳性治疗前，如在中央实验室被流式细胞仪进行评估。

在CR，CR的时间，和MRD-阴性CR的比例(被流式细胞仪骨髓有核细胞< 1 x 10-4 )在首次随机化218患者CR，缓解的时间(DoR)，和MRD结果的基础上确定BESPONSA的疗效在初始218随机化患者是与在所有326例随机化患者所见一致。

初始218随机化患者中，在疗程1和2，分别64/88(73%)和21/88(24%)的反应患者每EAC在BESPONSA臂实现CR/Cri，和在研究者选择的化疗臂在疗程1和2分别29/32(91%)和1/32(3%)的反应患者每EAC实现一个CR/Cri。

表8显示来自这项研究的疗效结果。

MRD-阴性是通过流式细胞仪被确定为白血病细胞包含< 1 × 10-4(< 0.01%)的骨髓有核细胞f。率被定义为实现MRD阴性患者数除以实现CR/CRi每EAC患者总数。

初始218例患者中，如每EAC评估，32/109患者(29%)在BESPONSA臂实现完全缓解与部分血液学恢复(CRh；被定义为在骨髓<5%原始细胞，ANC > 0.5 x 109/L，和血小板计数 > 50 x 109/L 但不符合外周血细胞计数的完全恢复)相比较6/109患者(6%)在研究者选择的化疗臂，和，1/109患者(65%)在BESPONSA臂实现CR/CRh相比较25/109患者(23%)在研究者选择的化疗臂。

总之，79/164患者(48%)在BESPONSA臂和35/162患者(22%)在研究者选择的化疗臂有一个随访HSCT。

图1显示总体生存(OS)的分析。OS的分析不符合对统计显著性预先指定的边界。

图1.对总体生存的Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群)

15. 参考文献 OSHA Hazardous Drugs. OSHA.[Accessed on 3 May 2017，from http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html]

16. 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应

注射用BESPONSA(inotuzumab ozogamicin)是被供应如一个白色至灰白色冻干粉在一个单次-剂量小瓶为重建和进一步稀释。每小瓶输送0.9 mg inotuzumab ozogamicin。每纸盒(NDC 0008-0100-01)含一个单次-剂量小瓶。

16.2 贮存和处置

冰箱(2-8°C；36-46°F) BESPONSA小瓶和贮存在原始纸盒避光保护。不要冻结。

BESPONSA是一种细胞毒药物。遵循可行的特异性处置和遗弃方法步骤1。

17. 患者咨询资料
肝毒性，包括肝静脉闭塞性病(VOD)(也称为肝窦阻塞综合征)

告知患者肝脏问题，包括严重的，危及生命，或致命的VOD，和BESPONSA治疗期间肝脏测试增加可能发展。告知患者他们应立即寻求医药建议如他们经历VOD的症状，它们可能包括升高的胆红素，迅速体重增量，和腹胀可能疼痛。告知患者他们应仔细权衡BESPONSA治疗的获益/风险如他们有以前VOD的病史或严重的进行中肝病[见警告和注意事项(5.1)]。

HSCT后非-复发死亡率的增加的风险

告知患者接受BESPONSA后有一个HSCT后非-复发死亡率增加的风险，HSCT后非-复发死亡率最常见原因包括感染和VOD。建议患者报告感染的体征和症状[见警告和注意事项(5.2)]。

骨髓抑制

告知患者血细胞计数减低，它可能是危及生命，BESPONSA治疗期间可能发生和合并症血细胞伴随血细胞减低可能包括感染，它们可能危及生命或致命，和出血/出血事件。告知患者用BESPONSA治疗期间感染的体征和症状，出血/出血事件，或减低的血细胞计数的其他效应[见警告和注意事项(5.3)]。

输注相关反应

建议患者联系他们的卫生保健提供者如他们经历症状例如发热，发冷，皮疹，或呼吸问题在BESPONSA的输注期间[见警告和注意事项(5.4)]。

QT间期延长

告知患者of 症状可能是显著QTc延长的指示包括眩晕，头重脚轻，和晕厥。建议患者报告这些症状和至他们的卫生保健提供者使用所有药物[见警告和注意事项(5.5)]。

胚胎-胎儿毒性

建议生殖潜能的男性和女性使用有效避孕BESPONSA治疗期间和末次剂量后分别共至少5和8个月[见在特殊人群中使用(8.3)]。建议生殖潜能女性避免成为妊娠当接受BESPONSA。建议妇女联系她们的卫生保健提供者如它们成为妊娠，或如怀疑妊娠，用BESPONSA治疗期间。告知患者对胎儿潜在风险[见警告和注意事项(5.7)，在特殊人群中使用(8.1)]。

哺乳

建议妇女不要哺乳喂养当接受BESPONSA和末次剂量后共2个月[见在特殊人群中使用(8.2)]