批准日期： 2017年6月19日:公司：Melinta Therapeutics

为治疗：皮肤和结构感染

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用BAXDELA™需所有资料。请参阅BAXDELA完整处方资料。
BAXDELA(delafloxacin)片，为口服使用BAXDELA(delafloxacin)注射用，为静脉使用
美国初次批准：2017
 

适应证和用途

BAXDELA是一种氟喹诺酮类抗菌药适用在成年为被指定的一种细菌所致的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)的治疗。(1.1)

减低耐药细菌的发展和维持BAXDELA和其他抗菌药的有效性，BAXDELA只应被使用治疗被证明或强烈地怀疑是细菌所致的感染。(1.2)

剂量和给药方法

● 通过每12小时历时60分钟静脉输注给予注射用BAXDELA 300 mg，或每12小时口服一片450-mg BAXDELA片总时间共5至14天。(2.1)

●对有肾受损患者剂量是根据估算的肾小球滤过率(eGFR)(2.3)

剂型和规格
● 注射用：300 mg的delafloxacin(等同于433 mg delafloxacin甲基葡胺[meglumine])作为一个冻干粉在一个单次剂量小瓶为静脉输注前重建和进一步稀释。(3)

● 口服片：450 mg delafloxacin(等同于649 mg delafloxacin甲基葡胺)。(3)

禁忌证
已知对BAXDELA或其他氟喹诺酮类[fluoroquinolones]超敏性(4，5.6)

警告和注意事项

● 超敏性反应：首次或随后BAXDELA的给药后可能发生。在一个皮肤皮疹的首次征象或超敏性任何其他的征象终止BAXDELA。(5.7)

● 艰难梭菌伴随腹泻：如发生腹泻时评价。(5.8)

不良反应
最常见不良反应(发生率 ≥ 2%)是恶心，腹泻，头痛，转氨酶升高和呕吐。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系Melinta Therapeutics电话(844) 635-4682或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

特殊人群中使用
肾受损：密切地监视血清肌酐水平在有严重肾受损患者(eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2)接受静脉delafloxacin。如血清肌酐水平发生增加，考虑改变至口服delafloxacin。如eGFR减低至<15 mL/min/1.73 m2终止BAXDELA(8.6)。

完整处方资料
 

1 适应证和用途
1.1 急性细菌性皮肤和皮肤结构感染
BAXDELA是适用在成年为由以下易感菌株所致急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)的治疗：

革兰氏阳性微生物：金黄色葡萄球菌[Staphylococcus[葡萄球菌] aureus](包括甲氧苯青霉素抗性[MRSA]和甲氧苯青霉素敏感[MSSA]分离株)，葡萄球菌溶血性嗜血杆菌，葡萄球菌里昂葡萄球菌，无乳链球菌[链球菌agalactiae]，咽峡炎链球菌群[链球菌 咽颊炎群组(包括链球菌 咽颊炎，链球菌中间型，和链球菌星座)，链球菌化脓性，和粪肠球菌。

革兰氏阴性微生物：大肠杆菌[Escherichia coli]，阴沟肠杆菌，肺炎克雷伯氏菌，和铜绿假单胞菌。

1.2 用途
减低耐药细菌的发展和维持BAXDELA和其他抗菌药的有效性，BAXDEL仅应被使用治疗感染被证明或强烈地怀疑是敏感细菌所致。当可得到培养和易感性信息时，它们应被考虑被选择或修饰抗细菌治疗。在缺乏这类数据时，局部流行病学和易感性模式可能对经验性治疗选择有贡献。

2 剂量和给药方法
2.1 重要给药指导

BAXDELA片

给予BAXDELA至少2小时前或抗酸药后6小时含镁，或铝，有硫糖铝，与金属阳离子例如铁，或用含锌或铁多种维生素制剂，或用去羟肌苷缓冲片对口服悬液或对口服溶液儿童粉[见药物相互作用(7.1)].

BAXDELA片可被有或无食物服用[见临床药理学12.3)]。

如患者缺失一剂，他们应尽可能在他们的时间表剂量前任何时间至8小时马上服用它。 如果小于8小时仍然下剂量前，等待它们的下一次时间表剂量。

注射用BAXDELA

不要给予BAXDELA对与含多价阳离子，如，钙和镁，通过相同静脉线任何溶液注射[见药物相互作用(7.1)]。不要注射用BAXDELA与其他药物共-输注[见剂量和给药方法(2.4)]。

2.2 推荐的剂量方案
对有ABBSSSI成年的治疗，BAXDELA的推荐剂量方案是如下：

● 每12小时历时60分钟通过静脉输注给予300 mg的注射用BAXDELA共5至14天或，

● 每12小时历时60分钟通过静脉输注给予300 mg的注射用BAXDELA，然后判断时在医生转至一个450 mg BAXDELA片口服每12小时共总时间5至14天或，

● 口服每12小时给予一个450 mg BAXDELA片共总时间5至14天。

2.3 在有肾受损患者剂量

表1下面描述在有肾受损患者推荐的根据估算的肾小球滤过率(eGFR)剂量修饰。对有严重肾受损(eGFR 15-29 mL/min/1.73m2)患者需要剂量调整。

在有严重肾受损患者静脉地接受BAXDELA，密切地监视血清肌酐水平和eGFR[见特殊人群中使用(8.7)]。如血清肌酐水平增加，考虑转至BAXDELA片。如eGFR减低至<15 mL/min/1.73 m2终止BAXDELA。

 2.4 注射用BAXDELA静脉溶的制备和给药液

重建和稀释

⒈BAXDELA必须被重建和然后在无菌条件下进一步被稀释。在BAXDELA小瓶中利用10.5 mL的5%葡萄糖注射液(D5W)或0.9%氯2化钠注射液对每个300 mg小瓶重建粉。用力地摇晃小瓶直至内容物被完全地溶解。重建的小瓶含300 mg每12 mL(25 mg/mL)的BAXDELA作为一个清晰黄色至琥珀色溶液。

⒉然后给药前重建的溶液必须被稀释至一个总容积250 mL利用或0.9%氯化钠或D5W实现一个浓度1.2 mg/mL。下面表2为静脉输注对来自每种重建的小瓶通过抽吸适当容积准备需要的剂量。

⒊无菌地转移需要容积的BAXDELA重建的溶液从小瓶至一个静脉袋实现一个250 mL容积 输注溶液。遗弃重建的溶液任何未使用部分。

⒋无论何时溶液和容器允许非肠道药品应给药前被视力观察有无颗粒物质和变色，。

重建的和稀释的溶液的贮存

重建的小瓶，如上所述，可能被贮存或冰箱在在2°C至8°C(36°F至46°F)，或在控制室温20°C至25°C(68°F至77°F)共至24小时。不要冻结。

一旦稀释入静脉袋，如上所述，BAXDELA可能被驻藏在或冰箱在2°C to 8°C(36°F至46°F)或在一个控制室温20°C至25°C(68°F至77°F)共至24小时。不要冻结。

给药

重建和稀释后，通过静脉输注给予BAXDELA，一个总时间60分钟[见剂量和给药方法(2.1)]。

重建的BAXDELA与静脉药物，添加物，或物质除了D5W或0.9%氯化钠注射液的兼容性尚未被确定。如一个常用静脉线正在被用于给除BAXDELA外的其他药物，每次BAXDELA输注前和后应0.9%氯化钠或D5W冲洗。

3 剂型和规格
注射用BAXDELA：一个无菌，冻干粉含300 mg delafloxacin(等同于433 mg delafloxacin甲基葡胺)在一个一次性-剂量小瓶，静脉输注前必须重建或稀释。冻干粉是淡黄色至黄褐色饼，它可能表现出纹理和颜色可能有裂纹和邹缩轻微变异。

BAXDELA片：修饰的胶囊形片米色至斑驳的米色在一侧凹陷有RX3341含450 mg delafloxacin(等同于649 mg delafloxacin甲基葡胺)。

4 禁忌证
在对delafloxacin或氟喹诺酮类抗菌药的任何，或BAXDELA组分的任何有已知超敏性患者禁忌BAXDELA [见警告和注意事项(5.6)]。

5 警告和注意事项
5.1 失能和潜在地不可逆的严重不良反应包括肌腱炎和肌腱破裂，周围神经病变和中枢神经系统效应
氟喹诺酮类曽被伴随来自不同机体系统的失能和潜在地不可逆的严重不良反应在相同患者中可能仪器发生。常见不良反应包括肌腱炎，肌腱破裂，关节痛，肌痛，周围神经病变，和中枢神经系统效应(幻觉，焦虑，抑郁，失眠，严重头痛，和混乱)。这些反应可能一种氟喹诺酮类开始后小时至周内发生。任何年龄的患者或无预先存在风险因子曽经受这些不良反应[见警告和注意事项(5.2，5.3和5.4)]。

在任何严重的不良反应的首次体征或症状。此外，避免氟喹诺酮类的使用，包括BAXDELA，在经受这些严重的不良反应伴随氟喹诺酮类任何的患者立即地终止BAXDELA。

5.2 肌腱炎和肌腱破裂
在所有年龄氟喹诺酮类曽被伴随肌腱炎和肌腱破裂的增加风险。不良反应最频地涉及脚跟腱[Achilles tendon]，和还曽被报道与旋转肌群[rotator cuff](肩膀，手，二头肌，拇指肌，和其他肌腱，开始一种喹诺酮类小时或天内可能发生肌腱炎或肌腱破裂，或喹诺酮类治疗后长达几个月。肌腱炎和肌腱破裂可能双侧地发生。

在患者在年龄超过60岁，在服药患者，和，在有肾，心，和肺移植患者喹诺酮类-伴随肌腱炎和肌腱破裂的发展的风险增加。其他因子可能独立地增加肌腱破裂的风险包括剧烈的身体活动，肾衰，和以前肌腱疾病例如类风湿性关节炎。肌腱炎和肌腱破裂也曽发生在服用氟喹诺酮类没有上述风险因子的患者。

如患者经受疼痛，肿胀，炎症或肌腱破裂立即地终止BAXDELA。建议患者，肌腱疼痛，肿胀，或炎症，的首次体征时停止服用BAXDELA，避免运动和受影响区域的使用，和及时联系他们的卫生保健提供者关于改变至一个非-喹诺酮类抗微生物药物。在有肌腱疾病或曽经受肌腱炎或肌腱破裂病史患者避免BAXDELA。

5.3 周围神经病变
氟喹诺酮类曽被伴随一个周围神经病变增加风险。感觉器官或感觉运动性轴索多发性神经病变影响小和/或大轴索导致皮肤感觉异常，感觉减退， 感觉迟钝，和软弱曽被报道在患者接受氟喹诺酮类，包括BAXDELA的病例。症状可能在氟喹诺酮类开始后马上发生和在有些患者中可能是可逆的[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。

终止BAXDELA立即地如患者经受周围神经病变的症状包括疼痛，烧灼，刺痛，麻木，和/或软弱或感觉的其他改变包括轻触，疼痛，温度，位置感觉，和振动感觉和/或运动强度为了to 缩小一种不可逆的条件的发展。在有以前经受周围神经病变患者中避免氟喹诺酮类，包括BAXDELA [见不良反应(6.1)]。

5.4 中枢神经系统效应

氟喹诺酮类曽被伴随一种中枢神经系统(CNS)反应的风险增加，包括：惊厥和颅内压增加(包括假脑瘤)和中毒性精神病。氟喹诺酮类，包括BAXDELA，还可能致神经质[nervousness]，激动，失眠，焦虑，噩梦，妄想症，眩晕，混乱，震颤，幻觉，抑郁,和自杀想法或行动CNS反应。在首次剂量后可能发生这些不良反应。在接受BAXDELA患者中如发生这些反应，立即地终止BAXDELA和开始适当措施。因为用所有氟喹诺酮类，使用BAXDELA当治疗获益超过有有已知或怀疑CNS疾患风险患者(如，严重脑动脉脑动脉硬化，癫痫)或在存在其他风险因子使他们易于癫痫或癫痫阈值较低。

氟喹诺酮类有神经肌肉阻断活性和在有重症肌无力人们中可能加重肌肉软弱。上市后严重的不良反应，包括死亡和要求血管扩张剂支持，在有重症肌无力人们中曽被伴随喹诺酮类使用.在有已知重症肌无力病史患者避免BAXDELA [见患者咨询资料(17)]。

5.6 超敏性反应
严重的和偶然地致命性超敏性(过敏性)反应，有些首次剂量后，在接受喹诺酮类治疗患者曽报道。有些反应伴随心血管虚脱，丧失意识，刺痛，咽喉或面水肿，呼吸困难，荨麻疹，和痒。 接受 BAXDELA患者曽报道超敏性反应。这些反应可能发生在BAXDELA的首次或随后剂量[见不良反应(6.1)]。在首次皮肤皮疹或其他超敏性任何征象出现终止BAXDELA。

5.7 艰难梭菌伴随腹泻
在接近地所有全身性抗菌药的使用者，包括BAXDELA曽报道艰难梭菌伴随腹泻(CDAD)，有严重程度范围从轻度腹泻至致命性结肠炎。用抗菌剂治疗可能改变结肠正常菌丛，和可能允许艰难梭菌[C. difficile]过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B，它对CDAD的发生发展有贡献。艰难梭菌的高毒素生产菌株的产生增加的患病率和死亡率，因为这些感染对抗细菌治疗可能是难治性和可能需要结肠切除术。在所有患者抗菌使用后存在有腹泻必须考虑CDAD。有需要仔细考虑药物病史因为在抗菌剂给药后曽报道CDAD发生长于2个月。

如果CDAD被怀疑或确证，如可能，不是直接针对艰难梭菌正在进行的抗菌使用应被终止。当临床上有适应证时应开始适当措施例如液体和电解质处理，蛋白质补充，艰难梭菌的抗菌治疗，和手术评价。

5.8 耐药细菌的发生

在缺乏证明或强烈地怀疑细菌感染处方BAXDELA很可能对患者不提供获益和增加耐药细菌发生发展的风险。

6 不良反应
在说明书的其他节更详细讨论以下严重的和否则重要不良反应：

● 失能和潜在地不可逆的严重不良反应[见警告和注意事项(5.1)]

● 肌腱炎和肌腱破裂[见警告和注意事项(5.2)]

● 周围神经病变[见警告和注意事项(5.3)]

● 中枢神经系统效应[见警告和注意事项(5.4)]

● 超敏性反应[见警告和注意事项(5.6)]

● 艰难梭菌伴随腹泻[见警告和注意事项(5.7)]

6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在两项多中心，多国家，随机化，双盲，双模拟，非-劣效性试验(试验1和试验2)在有ABSSSI成年评价BAXDELA。在试验1中患者通过静脉输注每12小时接受BAXDELA 300 mg和在试验2中患者通过静脉输注每12小时接受BAXDELA 300 mg共6剂然后转至 BAXDELA 450 mg片每12小时。总治疗时间为5至14天。对741例用BAXDELA治疗患者和751例用对比抗菌药治疗患者评价不良反应。用BAXDELA治疗患者中位年龄为49岁，范围18和94岁间；15%为年龄65岁和以上。用BAXDELA治疗患者是占优势男性(62%)和高加索人 (86%)。BAXDELA治疗人群包括44%肥胖患者(BMI ≥ 30 kg/m2)，11%有糖尿病，和16%有基线肾受损(计算的肌酐清除率低于90 mL/min)。

严重的不良反应和不良反应导致终止

用BAXDELA治疗患者严重的不良反应发生在3/741(0.4%)和用对比药治疗患者6/751(0.8%)。

在7/741(0.9%)患者由于一种不良反应BAXDELA被终止和对比药21/751(2.8%)患者由于一种不良反应被终止。最常报道不良反应导致研究终止在BAXDELA臂包括荨麻疹(2/741；0.3%)和超敏性(2/741；0.3%)；而，最常报道不良反应导致研究终止在比较药臂包括荨麻疹(5/751；0.7%)，皮疹(4/751；0.5%)，超敏性和输注部位外渗(2/751；0.3%)。

最常见不良反应

在用BAXDELA治疗患者最常见不良反应为恶心(8%)，腹泻(8%)，头痛(3%)，转氨酶升高(3%),和呕吐(2%)。表3列出在合并成年3期临床 试验发生在≥ 2 %患者接受BAXDELA被选择不良反应。

在3期临床试验接受BAXDELA发生在低于2%患者的不良反应

在这些临床试验BAXDELA-治疗患者报道低于2%率的以下被选择不良反应。.

心脏疾患：窦性心动过速，心悸，心动过缓

耳和迷路疾患：耳鸣，眩晕

眼疾患：视力模糊

一般疾患和给药部位情况：输注部位外渗，输注部位瘀伤，不适，水肿，红斑，刺激，疼痛，静脉炎，肿胀，或血栓形成

胃肠道疾患：腹痛，消化不良

免疫系统疾患：超敏性

感染和虫染：艰难梭菌感染，真菌感染，口念珠菌病，外阴阴道念珠菌病

实验室研究：血碱性磷酸酶增加，血肌酐增加，血肌酐磷酸激酶增加

代谢和营养疾患：高血糖，低血糖

肌肉骨骼和结缔组织疾患：肌痛

神经系统疾患：眩晕，感觉减退，感觉异常，味觉障碍，晕厥前，晕厥

精神病疾患：焦虑，失眠，异常梦 、

肾和泌尿：肾受损，肾衰

皮肤和皮下组织疾患：p瘙痒，荨麻疹，皮炎，皮疹

血管疾患：脸红，低血压，高血压，静脉炎

7 药物相互作用
7.1 螯合剂：抗酸药，硫糖铝，金属阳离子，多种维生素
氟喹诺酮类与碱性地球和过渡金属阳离子形成螯合物。BAXDELA的口服给药与抗酸药含铝或镁，与硫糖铝，与金属阳离子例如铁,，或与多种维生素含铁或锌，或与制剂含双价和三价阳离子例如去羟肌苷缓冲片对口服悬液或对口服溶液儿童粉，可能实质上干扰BAXDELA的吸收，导致全身浓度相当地较低于想要。所以，BAXDELA应被服用前至少2小时或这些药物后6小时给予[见剂量和给药方法(2.1)]。

没有关于一个静脉BAXDELA与口服抗酸药，硫糖铝，多种维生素，去羟肌苷，或金属阳离子的相互作用数据。但是，BAXDELA不应与含多价阳离子任何溶液共同给药，如，镁，通过相同静脉线[见剂量和给药方法(2.1)]。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结

在妊娠妇女中用BAXDELA数据有限是不足以告知重大出生缺陷和流产的一个药物伴随风险。 当delafloxacin(作为N-甲基葡糖胺盐)在器官形成阶段期被口服给予大鼠，未观察到畸形或胎儿死亡直至根据AUC 7倍估算的临床暴露。当大鼠被静脉地给予在妊娠后期和至哺乳，对子代无不良效应在暴露接近临床静脉(IV)暴露根据AUC[见数据]。

不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群，重大出生缺陷和在临床上认可临床流产的估算背景风险分别为2–4%和15–20%。

数据

动物数据

在胚胎-胎儿研究中，在重大器官形成阶段期间口服给予delafloxacin至妊娠大鼠导致在母体毒性和减低的胎儿体重在最高剂量(1600 mg/kg/day)和胎儿骨化后延在所有剂量。无畸形被报道直至最高测试的剂量(根据AUC约7倍估算的人血浆暴露)。最低剂量，200 mg/kg/day(根据AUC约2.5倍估算的人血浆暴露)，根据骨化后延，对胎儿仍是毒性。在兔中，一种种属已知对抗菌药的母体毒性极其敏感，未观察到胚胎-胎儿发育毒性直至最高剂量它诱导母体毒性(1.6 mg/kg/day，或根据 AUC约0.01倍估算的人血浆暴露)。在一项围产期研究在IV给予delafloxacin的大鼠，母兽在最高被测试剂量(120 mg/kg/day)表现出比对照动物略微减低体重和略微较长妊娠长度。在该剂量时暴露被估算根据AUC将是约5倍人血浆暴露，如同在一项分开的在妊娠一个较早阶段的较短期研究测定。在该剂量对幼畜效应包括增加哺乳期间死亡率，身材矮小，和较低体重，但报道学习和记忆中，感觉器官功能，运动活性，发育地标[developmental landmarks]，或生殖性能无变化。在该研究中对母体毒性幼畜发育的无不良效应水平(NOAEL)为60 mg/kg/day(约580 mg/day IV对一位60 kg患者，或正好低于临床IV剂量)。

8.2 哺乳
风险总结

Delafloxacin在人乳汁中的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生的影响不能得到数据。 Delafloxacin被排泄在大鼠哺乳乳汁中[见数据]。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对BAXDELA的临床需求和哺乳喂养儿童来自BAXDELA或来自潜在母体情况任何潜在不良效应一并考虑。

数据

单次口服剂量20 mg/kg后(约194 mg对60 kg患者)14C标记delafloxacin在产后天11，放射性被转移至哺乳大鼠的乳汁。给药后4和8小时在母兽中均数乳汁/血浆放射性浓度比值分别为8.5和4.0，和至24小时基本上背景。在乳汁和血浆中放射性消除速率相似。观察哺乳后被幼兽放射性药物的吸收。

8.4 儿童使用
建议在18岁以下患者不使用。尚未确定在18岁以下儿童患者中安全性和有效性。未进行儿童研究因为风险-获益考虑不支持在这个人群中使用BAXDELA为ABSSSI。在幼年动物中氟喹诺酮类致关节病变。

8.5 老年人使用
TYMLOS的绝经骨质疏松症临床研究患者总数中, 82%是年龄65 years 岁和以上，和19% 为年龄75岁和以上。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性总体差别，但不能除外有些老年人更大灵敏性。

8.6 肾受损
对有轻度，中度，或严重肾受损患者无需剂量调整。在有正常肾功能或轻度，中度，或严重肾受损受试者中进行一项单次剂量TYMLOS 80 µg皮下给予研究。在有严重肾受损受试者中，与有正常肾功能受试者比较，Abaloparatide的最高浓度(Cmax )和浓度-时间曲线下面积(AUC)分别增加1.4和2.1-倍。有严重肾受损患者可能有增加的abaloparatide暴露可能增加不良反应的风险增加，所以，监视不良反应[见临床药理学(12.3)]。

10 药物过量

用BAXDELA药物过量的治疗应应由观察和一般支持措施组成。静脉给予BAXDELA后血液透析去除约19%的delafloxacin和56%的SBECD(Sulfobutylether β cyclodextrin)[见临床药理学(12.3)]。

11 一般描述
注射用BAXDELA(delafloxacin)和BAXDELA(delafloxacin)片含delafloxacin的甲基葡胺盐，一种氟喹诺酮类抗菌药。Delafloxacin甲基葡胺在化学上被鉴定为1-Deoxy-1(methylamino)-D-glucitol，1-(6-amino-3,5-difluoropyridin-2-yl)-8-chloro-6-fluoro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate(盐)，其化学结构显示如下。 甲基葡胺盐有一个分子量635.97 g/mol，而delafloxacin游离酸分子量为440.76 g/mol。

图1 化学结构

BAXDELA被意向为静脉输注或口服给药。BAXDELA被供应为一种无菌，注射用冻干粉和口服片如下：

注射用BAXDELA

每小瓶的注射用BAXDELA，300 mg，是一种无菌冻干粉含300 mg delafloxacin(等同于433 mg delafloxacin甲基葡胺)和以下无活性成分：依地酸二钠(EDTA)，(3.4 mg)；甲基葡胺(59 mg)；sulfobutylether-β-环糊精(2400 mg)。

BAXDELA片

每片BAXDELA片为口服使用含450 mg delafloxacin(等同于649 mg delafloxacin甲基葡胺)和以下无活性成分：无水柠檬酸(5.5 mg)；交联聚维酮(109 mg)；硬脂酸镁(10 mg)；微晶纤维素(417 mg)；聚维酮(34 mg)；碳酸氢钠(140 mg)；一水磷酸二氢钠(5.5 mg)。

12 临床药理学
12.1 作用机制
BAXDELA是一种抗细菌药[见微生物学(12.4)]。

12.2 药效动力学

Delafloxacin的抗细菌活性表现出与游离delafloxacin浓度-时间曲线下面积与最小抑制浓度比值(fAUC/MIC)最佳相关，对革兰氏阳性微生物例如金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性微生物例如大肠杆菌[Escherichia coli]根据感染的动物模型。

心脏电生理学

在一项随机化，阳性-和安慰剂-对照，彻底的QT/QTc研究，51例健康受试者接受BAXDELA 300 mg IV，BAXDELA 900 mg IV，口服莫西沙星[moxifloxacin]400 mg，或安慰剂。BAXDELA 300 mg没有，BAXDELA 900 mg也没有(三倍静脉治疗剂量)对心脏复极化任何临床上相关不良影响。

光敏感潜能

在52例健康志愿者(每治疗组原初13例受试者)中进行一项对紫外线(UVA和UVB)和可见辐射光敏感潜能的研究。BAXDELA，在200 mg/day和400 mg/day(分别为0.22和0.44倍被批准的推荐每天口服剂量)共7天，而在任何被测试的波长(295 nm至430 nm)不显示临床上意义的光毒性潜能，包括光模拟阳性对比药(洛美沙星[lomefloxacin])显示一个中等程度光毒性在UVA 335 nm和365 nm和光模拟波长。

12.3 药代动力学
在表4中显示单次和多次口服(450 mg)给药(每12小时) 和静脉(300 mg)后delafloxacin的药代动力学参数。约三天内实现稳态IV和口服给药后有积蓄分别约10%和36%。

吸收

对BAXDELA 450 mg口服片作为单次剂量绝对生物利用度为58.8%。一个单次450 mg口服(片)剂量后delafloxacin的AUC是与一个单次300 mg静脉剂量后是有可比性。在空腹条件口服给药在约1小时后实现delafloxacin的Cmax。食物(kcal:917，脂肪：58.5%，蛋白质：15.4%，碳水化合物：26.2%). 不影响delafloxacin的生物利用度[见剂量和给药方法(2.1)].

分布

Delafloxacin的稳态分布容积是30–48 L，它接近总机体水。Delafloxacin的血浆蛋白结合是约84%；delafloxacin主要地结合至白蛋白。Delafloxacin的血浆蛋白结合不显著地受肾受损影响。

消除

在一项物料平衡研究中，一个单次剂量静脉给药后对delafloxacin的均数半衰期为3.7小时(SD 0.7小时)。多次口服给药后对delafloxacin均半衰期值范围从4.2至8.5小时。一个单次300 mg 静脉剂量BAXDELA给药后，delafloxacin的均数清除率(CL)为16.3 L/h(SD 3.7 L/h)，和delafloxacin的肾清除率(CLr)占总清除率的35-45%。

代谢

Delafloxac的葡萄糖醛酸化作用是主要代谢通路与氧化代谢代表大约1%的一个给药剂量。 Delafloxacin的葡萄糖醛酸化作用是主要地通过UGT1A1，UGT1A3。和UGT2B15。 未变化母药是在血浆中优势组分。在人中没有显著的循环代谢物。.

排泄

单次静脉剂量的14C-标记的delafloxacin后，65%的放射性被排泄在尿中为未变化delafloxacin和葡糖苷酸代谢物和28%被排泄在粪中为未变化delafloxacin。一个单次口服剂量14C-标记的delafloxacin后，50%的放射性在尿中被排泄为未变化delafloxacin和葡糖苷酸代谢物和48%被排泄在粪中为未变化的delafloxacin。

特殊人群

根据一项群体药代动力学分析，delafloxacin的药代动力学是不显著地受年龄，性别，种族，体重，身体质量指数，和疾病状态(ABSSSI)影响。

有肝受损患者

一个单次300-mg静脉剂量的BAXDELA给药后对患者有轻度，中度或严重肝受损(Child-Pugh类别A，B，和C)与匹配健康对照受试者比较，观察到在delafloxacin Cmax和AUC无临床上意义变化。

有肾受损患者

一个单次静脉(300 mg)给予delafloxacin至有轻度(eGFR = 51-80 mL/min/1.73 m2)，中度(eGFR = 31–50 mL/min/1.73 m2)，严重(eGFR = 15-29 mL/min/1.73 m2)肾受损受试者后，和ESRD用血液透析接受静脉delafloxacin前1小时内和血液透析后1小时，delafloxacin的均数总暴露(AUCt)分别是1.3，1.6，1.8，2.1，和2.6-倍较高于匹配的正常对照受试者。Delafloxacin均数透析物清除率(CLd)为4.21 L/h(SD 1.56 L/h)。大约4小时的血液透析后，在透析物中回收的给予delafloxacin均数分量是大约19%[见特殊人群中使用(8.7)]。

一个单次口服(400 mg)给予delafloxacin至受试者有轻度(eGFR = 51-80 mL/min/1.73 m2)，中度(eGFR = 31-50mL/min/1.73m2)，或严重(eGFR = 15-29 mL/min/1.73m2)肾受损后，对受试者有中度和严重肾受损与健康受试者比较，delafloxacin的均数总暴露(AUCt)是约1.5-倍较高而在受试者有轻度肾受损与健康受试者delafloxacin的总全身暴露是有可比性。.

在患者有中度(eGFR = 31–50 mL/min/1.73 m2)，或严重(eGFR = 15–29 mL/min/1.73 m2)肾受损或ESRD用血液透析，静脉载体SBECD发生的积蓄。对患者有中度受损，严重受损，ESRD用血液透析接受静脉delafloxacin1小时内前，和1小时后血液透析均数全身暴露(AUC)与健康对照组比较分别增加2-倍，5-倍，7.5-倍，和27-倍。在有ESRD进行血液透析受试者，SBECD 是被透析有一个清除率4.74 L/h。在受试者有ESRD当血液透析发生在BAXDELA输注后1小时， 在透析物中SBECD的回收均数分量为56.1%历时约 4小时。

老年患者

单次口服给予250 mg delafloxacin后(约0.6倍批准的推荐口服剂量)，均数delafloxacin Cmax和AUC∞值在老年受试者(≥ 65岁)与在年轻成年(18至40 岁) 得到值比较是较高约35%。这个差别不认为临床上相关。有ABSSSI患者的一个群体药代动力学分析显示年龄对delafloxacin药代动力学显示无有意义的影响。

男性和女性患者

单次口服给予250 mg delafloxacin后(约0.6倍被批准的推荐口服剂量)，在男性受试者均数delafloxacin Cmax和AUC∞值与女性受试者是有可比性。来自一项群体药代动力学分析结果显示女性比男性有一个24%较低AUC。这个差别不认为是临床上相关。

药物相互作用研究

药物代谢酶

Delafloxacin在临床上相关浓度在体外人肝微粒体中不抑制细胞色素P450同工酶CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4/5。在一个delafloxacin浓度(500 μM)十高于临床上相关暴露，CYP2E1的活性增加。.

在人肝细胞中，delafloxacin显示no potential 对体外CYP1A2，2B6，2C19，或2C8的诱导作用无潜能但是CYP2C9一种轻度的诱导剂在一个浓度100 μM和CYP3A4在一个临床上相关浓度。BAXDELA 450 mg每12小时的给药共5天至健康男性和女性受试者(n = 22) 前和在天6与一个单次口服5-mg剂量的米达唑仑[midazolam](一种敏感CYP3A底物)，与单独米达唑仑给予比较不影响对米达唑仑或1-羟基米达唑仑Cmax和AUC值。

转运蛋白

肝和肾转运蛋白在体外在临床上相关浓度后Delafloxacin不是一个抑制剂：MDR1，BCRP，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，BSEP，OCT1和OCT2。Delafloxacin不是OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1或OATP的一个底物。Delafloxacin在体外被显示是P-gp和BCRP的底物。不知道delafloxacin和P-gp和/或BCRP抑制剂共同给药临床相关性。

12.4 微生物学
作用机制

Delafloxacin属于抗菌药氟喹诺酮类和性质是阴离子。Delafloxacin的抗细菌活性是由于细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶(拓扑异构酶II)酶两者的抑制作用，它们对细菌 DNA复制，转录，修复，和重组需求。Delafloxacin表现出在体外一种浓度-依赖杀细菌活性针对革兰氏-阳性和革兰氏-阴性细菌。

耐药性

对氟喹诺酮类耐药性，包括delafloxacin，可能发生由于突变在靶点细菌酶拓扑异构酶IV和DNA旋转酶确定区域被称为喹诺酮抵抗决定区[Quinolone-Resistance Determining Regions(QRDRs)]，或通过改变的流出。

氟喹诺酮类，包括delafloxacin，有一个不同的化学结构和作用机制相对于其他类别个抗细菌化合物(如氨基糖苷类，大环内酯类，β-内酰胺类，糖肽类，四环素类和唑烷酮类)。

通过多步突变革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的QRDRs发生对delafloxacin体外耐药性。Delafloxacin-耐药突变体体外被选择在一个频数<10-9 。

虽然delafloxacin和其他喹诺酮类-类抗菌剂间曽被观察到交叉-耐药性，有些分离株耐药对其他喹诺酮类-类抗菌剂可能是对BAXDELA敏感。

与其他抗微生物药相互作用

体外药物组合研究用delafloxacin和氨曲南[氨曲南]，头孢他啶[ceftazidime]，粘菌素[colistin]，达托霉素[daptomycin]，利奈唑胺[linezolid]，美罗培南[meropenem]，替加环素[tigecycline]，三甲氧苄二氨嘧啶[trimethoprim]/ 磺胺甲基异恶唑[sulfamethoxazole]和万古霉素[vancomycin]非协同也非拮抗作用。

抗微生物活性

BAXDELA曽被显示针对以下微生物的大多数分离株是活性，在体外和在临床感染两者，[见适应证和用途(1)].

需氧的细菌

革兰氏阳性菌 金黄色葡萄球菌(包括甲氧苯青霉素抗性和甲氧西林-敏感株) 葡萄球菌 溶血性嗜血杆菌 葡萄球菌 里昂葡萄球菌 链球菌化脓性 链球菌无乳链球菌

链球菌 咽颊炎 组(包括 S. 咽颊炎，S.中间型,和S.星座) 粪肠球菌

革兰氏阴性细菌

可得到以下体外数据，但不知道它们的临床意义。至少90%的以下细菌表现出一种体外最小抑制浓度(MIC)低于或等于敏感断点of delafloxacin对相似属或微生物群的分离株。但是，BAXDELA在治疗被这些细菌所致临床感染的疗效尚未在适当和对照良好临床试验确定。

需氧的细菌

革兰氏阳性菌

链球菌停乳菌[dysgalactiae]

革兰氏阴性细菌

产气肠杆菌[Enterobacter aerogenes] 副流感嗜血杆菌[Haemophilus parainfluenzae] 产酸克雷伯菌[Klebsiella oxytoca] 奇异变形杆菌[Proteus mirabilis]

药敏试验方法

当可得到，临床微生物学实验室应提供对在当地医院使用抗微生物药物体外药敏试验结果累计报告和实践领域作为定期报告描述of 医院内和社区获得性病原体的易感性图形。这些报告将有助于对治疗适当抗细菌药的选择。

稀释技术

定量方法被用作测定MICs。这些MICs提供细菌与抗微生物化合物的易感性的估算值。MICs应利用一种标准化测试方法测定1,3(肉汤和/或琼脂)。应按照表5中提供标准解释MIC值。

扩散技术

定量方法要求圈直径的测量也可提供细菌对抗微生物化合物易感性的可重复的估算值。应利用一种标准化测试方法测定圈大小。2,3. 这个方法使用纸盘浸渍有5 µg的delafloxacin测试细菌对delafloxacin的易感性。表5中提供纸片扩散法断点。

敏感(S)的一个报告表明抗微生物药物很可能抑制病原体生长如抗微生物药物达到浓度通常地可实现的在感染部位处。中间(I)的一个报告表明结果应被考虑含糊其词的，和如微生物对另一种临床上可行药物不完全地敏感，应重复测试。这个类别意味着可能性临床适用范围[applicability]在机体部位那里药物是生理上被浓集或在情况那里有一个高剂量药物可被使用。这个类别还提供一个缓冲圈防止小不可控制技术因子来自在解释中致重大不一致性。耐药(R)的一个报告表明抗微生物药物是不可能病原体的抑制生长如抗微生物药物达到浓度在感染部位通常地可实现的；其他治疗应被选择。

质控

标准化药敏试验方法步骤要求实验室控制监视的使用和确保在分析中供应和所用试剂，和进行测试个体技术的准确性和精密度1,2,3。应提供标准delafloxacin粉在表5注明以下MIC值范围。对扩散技术利用5 µg delafloxacin盘，应实现表6标准。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用BAXDELA进行长期致癌性研究。

在一项细菌逆向突变(Ames)试验Delafloxacin不是致突变性，和was not clastogenic 在一项小鼠骨髓微核测试在根据 AUC ≥ 15 倍估算的人血浆暴露。在利用分离的人淋巴细胞一项体外致细胞基因碎片[clastogenicity]分析，delafloxacin是阴性在短培养(~3小时)和，在高细胞毒 浓度(> 1.0 mM)，是阳性在一个长培养(~19小时)。

Delafloxacin不影响雄性和雌性大鼠生育力至测试的最高静脉剂量(120 mg/kg/day)；雌性大鼠被给予剂量交配前2周和至妊娠天7和交配前被处理共28天和超过共总共58-59天。在一项分开的大鼠静脉毒理学研究在雄性和雌性AUC (非妊娠和妊娠)大鼠在120 mg/kg/day delafloxacin静脉根据AUC被估算将约5倍估算的人血浆暴露，其中一项是一个2-周研究对delafloxacin使用在生育力研究一个不同载体，和是另一个8-天s研究在非妊娠和妊娠(妊娠天13)大鼠使用对delafloxacin如同生育力研究相同载体。

13.2 动物毒理学和/或药理学
氟喹诺酮类抗菌药是伴随在关节软骨和在骨骼上不成熟动物关节病变退行性变性变化。在犬中制剂化片一项毒理学研究，三个高剂量(480 mg/kg/day之一的股骨头雌性有表浅关节软骨最小局部的退行性变性和在关节软骨中一个小局灶裂。未检查其他关节。

14 临床研究
在2项多中心，多国家，双盲，双模拟，非劣效性试验急性细菌性皮肤和皮肤结构感染总共1510例有急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)成年被随机化。试验1比较BAXDELA 300 mg通过静脉输注每12小时至对比药。在试验2中患者接受BAXDELA 300 mg通过静脉输注每12小时共6剂然后被强制转换至口服BAXDELA 450 mg每12小时。在两项研究中，对比药为静脉万古霉素15 mg/kg实际体重和氨曲南的组合。在基线培养中如无革兰氏-阴性病原体被鉴定氨曲南治疗被终止。

在试验1中，331例有ABSSSI患者被随机化至BAXDELA和329例患者被随机化至万古霉素加氨曲南。在这个试验患者有以下感染：蜂窝组织炎(39%)，伤口感染(35%)，重大皮肤脓肿(25%)，和烧伤感染(1%)。被感染病变总体均数表面积如通过数字面积学[digital planimetry]测量为307 cm2。患者的平均年龄为46岁(范围18至94岁)。患者为占优势男性(63%)和白种人(91%)；32%有BMI ≥ 30 kg/m2。在试验1中被研究人群包括一个患者的分布有伴随合并症例如高血压(21%)，糖尿病(9%)，和肾受损(16%；0.2%有严重肾受损或ESRD)。药物滥用的当前或近期病史，包括IV 药物滥用，被55%患者报道。在基线在2%患者被记录细菌血症。

在试验2中，423例患者被随机化至BAXDELA和427例患者被随机化至万古霉素加氨曲南。在这个试验患者有以下感染：蜂窝组织炎(48%)，伤口感染(26%)，重大皮肤脓肿(25%)，和烧伤感染(1%)。被感染病变总体均数表面积，当用数字面积学测量为353 cm2。患者的平均年龄为51岁(范围18至93岁)。患者为占优势地男性(63%)和白种人(83%)；50 %有一个BMI ≥ 30 kg/m2。在试验2中被包括有合并症患者研究人群的分布例如高血压(31%)，糖尿病(13%)和肾受损(16%；0.2%有严重肾受损或ESRD)。药物滥用的当前或近期病史，包括IV药物滥用，被30%患者报道。在2%患者在基线记录细菌血症。

在两项试验中，在治疗开始后48至72小时客观临床反应被定义为通过红斑前沿的数字测面积学测定病变大小为20%或更大减低。表7总结了在这些试验中两者的客观临床反应率。

在两项试验中，在随访时(天14 ± 1)在ITT和CE人群做一个反应的研究者评估。成功是被定义为“治愈 + 改善，”其中患者有体征和症状完全或接近解决，与无需进一步抗菌。在表8中显示在ITT和CE人群中成功率。

6例delafloxacin患者有基线金黄色葡萄球菌[S. aureus]细菌血症与ABSSSI。这些5/6患者(83.3%)为临床反应者在48至72小时和5/6(83.3%)被认为是临床成功对ABSSSI在天14 ± 1时。两例delafloxacin患者有基线革兰氏-阴性细菌血症(肺炎克雷伯菌[K. pneumoniae]和铜绿假单胞菌[P. aeruginosa])，和两者是y反应者和成功。

研究者评估的治疗群间临床成功率也是相似在在后期随访(LFU，天21-28)。

在表9中展示跨越试验1和试验2合并微生物学ITT(MITT)患者群客观临床反应和研究者-评估的成功按基线来自主要感染部位病原体或血液培养。

15 参考文献
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Tenth Edition. CLSI document M07-A10. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2015

2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests, Approved Standard – Twelfth Edition. CLSI document M02-A12. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2015.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing – 27th ed. CLSI supplement M100. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2017.

16 如何供应/贮存和处置
16.1 注射用BAXDELA

BAXDELA作为一个无菌，冻干粉在单次-剂量清晰玻璃小瓶300 mg delafloxacin(等同于433 mg delafloxacin甲基葡胺)供应。冻干粉是一个淡黄色至棕黄色饼，它可能纹理和颜色可能有裂纹和邹缩轻微变异。

它们被供应如下：300-mg一次性-剂量小瓶(NDC 70842-102-03)，包装在10个纸盒。

16.2 BAXDELA片
BAXDELA片含450 mg delafloxacin(等同于649 mg delafloxacin甲基葡胺)；各修饰胶囊-形片在米色至斑驳的米色在一侧凹陷有RX3341。它们被供应如下：

20片瓶有防儿童密封(NDC 70842-101-01)

含20片单位剂量吸塑包装(2个吸塑卡各10片)(NDC 70842-101-02)

16.3 贮存和处置
BAXDELA片和注射用BAXDELA 应被贮存在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许至15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制室温度]。

重建的粉可被贮存共至24小时在冰箱或控制室温度和然后进一步稀释为静脉输注。在输注袋中重建的溶液可被贮存在冰箱或控制室温度条件共至24小时[见剂量和给药方法(2.4)]。不要冻结。

17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)

严重的不良反应

如他们经受一个不良反应建议患者停止服用BAXDELA和告诉他们的卫生保健提供者为建议用另一种抗细菌药竞争治疗的完整疗程。

告知患者伴随BAXDELA或其他氟喹诺酮类使用曽有以下严重的不良反应：

● 可能一起发生失能和潜在地不可逆的严重不良反应：

告知患者失能和潜在地不可逆的严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱破裂，周围神经病变，和中枢神经系统效应，曽被伴随氟喹诺酮类的使用和可能在相同患者一起发生。告知患者如他们经受一种不良反应停止服用BAXDELA立即地和叫他们的卫生保健提供者。

● 肌腱炎和肌腱破裂：

指导患者联系他们的卫生保健提供者如他们经受疼痛，肿胀，或肌腱的炎症，或软弱或不能使用他们的关节之一；休息和节制运动；和终止BAXDELA治疗。症状可能是可逆的。在老年患者通常超过60岁，在服用皮质激素药物患者，和在患者有肾，心或肺移植.用氟喹诺酮类严重肌腱疾患风险是较高。

● 周围神经病变：

告知患者伴随BAXDELA使用有周围神经病变，症状可能发生在治疗开始后马上和可能是可逆的。如周围神经病变的症状包括疼痛，烧灼，刺痛，麻木和/或软弱发生，立即地终止BAXDELA和告诉他们联系他们的医生。

● 中枢神经系统效应：(例如，惊厥，眩晕，头重脚轻，颅内压增加)：

告知患者在接受氟喹诺酮类患者曽报告惊厥，指导患者如他们有惊厥史服用这个药物前通知他们的医生。告知患者他们在他们操作一辆汽车或机械或从事其他需要精神警戒和协同应知道如何对BAXDELA反应。指导患者如持续头痛有或无视力模糊发生通知他们的医生。

● 重症肌无力加重：

指导患者告知他们的医生重症肌无力任何病史。指导患者通知他们的医生如他们经受肌肉软弱的任何症状，包括呼吸困难。

● 超敏性反应：

告知患者BAXDELA可能致超敏性反应，即使单剂量后，和至终止BAXDELA在一个皮疹的首次体征时，荨麻疹或其他皮肤反应，一个迅速心跳，吞咽或呼吸困难，任何肿胀提示血管水肿(例如，唇，舌，面肿胀，喉头紧，声音嘶哑)，或一个过敏反应其他症状。

● 腹泻：

腹泻是被抗菌素所致一个常见问题它通常地结束当抗菌素终止时。有时用抗菌素治疗开始后，患者可能发生水样和血样粪便(有或无胃痉挛和发热)甚至晚至抗菌素的末次剂量后两或更多月。如这个发生，指导患者尽可能马上联系他们的医生。

● 抗细菌耐药性：

告知患者抗菌药包括BAXDELA片和注射用只应用于治疗细菌感染。它们不治疗病毒感染(例如，感冒)。当 BAXDELA片和注射用BAXDELA被处方治疗一种细菌感染，患者应被告诉虽然它是常在治疗过程早期感觉变好，药物应该按照正确的方式进行。跳过剂量或不完成治疗的完全疗程可能(1) 降低立即治疗的效果和(2) 增加细菌将发生耐药性可能性和将被BAXDELA片和注射用BAXDELA 或其他抗菌药在未来可治疗性。

与食物和同时药物给药

● 告知患者BAXDELA片可有食物和无任何饮食限制[见剂量和给药方法(2.1)和临床药理学(12.3)]。

● 告知患者BAXDELA片应被服用至少2小时前或含镁，或铝，与硫糖铝抗酸药后6小时，与金属阳离子例如铁，或与多种维生素制剂含锌或铁，或与去羟肌苷缓冲片对口服悬液或对口服溶液儿童粉。