FDA为急性髓性白血病批准新组方

FDA的药品评价和研究中心和FDA的卓越的肿瘤中心主任内血液学和肿瘤学代理主任Richard Pazdur，M.D.说：“Rydapt是第一个靶向治疗与化疗联用治疗有AML患者，” “用一种协同测试检测基因突变的能力意味着医生能鉴定从该治疗可能获益的特异性患者。”
优先审评，快速通道(对肥大细胞增多症适应证)和突破性治疗(对AML适应证)指定。
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/207997s000lbl.pdf

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用RYDAPT需所有资料。请参阅RYDAPT I完整处方资料。
RYDAPT®(midostaurin)胶囊，为口服使用
美国初次批准：2017
适应证和用途
RYDAPT是一种激酶抑制剂适用为成年患者和上呼吸道感染的治疗。(6.1)有：

●侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM），伴有血液肿瘤（SM-AHN）或肥大细胞白血病（MCL）的系统性肥大细胞增多症。

●新诊断的急性髓性白血病（AML），通过FDA批准的测试检测FLT3突变阳性，与标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固相结合

使用的限制:

RYDAPT不适用作为单药诱导治疗为有AML患者的治疗.

● 系统性肥大细胞增多症(ASM)，系统性肥大细胞增多症伴有血液学肿瘤(SM-AHN),或肥大细胞白血病.(1.2)

剂量和给药方法
●AML：50 mg口服每天2次与食物。(2.1，2.2，2.4)

●ASM，SM-AHN，和MCL：100 mg口服每天2次与食物。(2.3，2.4)

剂型和规格
胶囊：25 mg(3)

禁忌证
超敏性对midostaurin或赋形剂的任何。(4)

警告和注意事项
●胚胎-胎儿毒性：RYDAPT可能致胎儿危害当给予一位妊娠妇女。忠告对胎儿潜在风险(5.1，8.1)

● 肺毒性：监视对间质性肺病或肺炎的症状。在有肺毒性的体征或症状患者终止RYDAPT。 曽发生致敏性病例。(5.2)

不良反应
● AML：最常见不良反应(≥ 20%)为发热性中性细胞减少，恶心，粘膜炎，呕吐，头痛，瘀斑， 肌肉骨骼痛，鼻出血，装置-相关感染，高血糖,和上呼吸道感染。(6.1)

● ASM，SM-AHN，或MCL：最常见不良反应(≥ 20%)为恶心，呕吐，腹泻，水肿，肌肉骨骼痛，腹痛，疲乏，上呼吸道感染，便秘，发热，头痛，和呼吸困难。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系Novartis Pharmaceuticals Corporation电话1-888-669-6682或FDA 电话1-800-FDA- 1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
●强CYP3A4抑制剂：强CYP3A4抑制剂可能增加暴露对midostaurin及其活性代谢物. 考虑不强烈抑制CYP3A4另外治疗 或监视对不良反应增加风险.(7.1)

● 强CYP3A4诱导剂：避免同时使用作为强CYP3A4诱导剂减低对midostaurin及其活性代谢物暴露。(7.1)

在特殊人群中使用
哺乳：建议女性不哺乳喂养。(8.2)

完整处方资料
1适应证和用途
1.1 急性髓性白血病

RYDAPT是适用，与标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固化疗联用，为有新诊断急性髓性白血病(AML)成年患者的治疗，患者是FLT3突变-阳性，当被FDA批准的测试检测[见剂量和给药方法(2.1)，临床研究(14.1)]。

使用的限制

RYDAPT不适用作为为有AML患者的治疗的一个单-药诱导治疗。

1.2 系统性肥大细胞增多症
RYDAPT是适用为有系统性肥大细胞增多症(ASM)，系统性肥大细胞增多症伴随血液学肿瘤(SM-AHN)，或肥大细胞白血病(MCL) 成年患者的治疗。

2 剂量和给药方法
2.1 患者选择
根据FLT3突变阳性的存在为AML有RYDAPT的治疗选择患者[见临床研究(14)]。在：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics可得到在AML中为FLT3突变检测对FDA-批准的测试资料。.

2.2 在急性髓性白血病中推荐剂量
对有急性髓性白血病患者RYDAPT的推荐剂量为50 mg口服每天2次与食物在用阿糖胞苷和柔红霉素诱导的每个疗程的天8至21和在用高-剂量阿糖胞苷巩固的每个疗程的天8至21[见临床研究(14.1)]。对用单-药治疗用RYDAPT超出诱导和巩固经验的描述，见临床研究(14.1).

2.3 在ASM，SM-AHN，和MCL推荐剂量

对有ASM，SM-AHN，和MCL患者RYDAPT的推荐剂量为100 mg口服每天2次与食物。继续治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性。表1提供对在有ASM，SM-AHN，和MCL患者RYDAPT剂量修饰的建议。当用治疗对头4周至少每周监视患者毒性，对下一个8周每隔周，和其后每月。

2.4 推荐的给药方法
● 用RYDAPT治疗前给予预防性抗呕吐药以减少恶心和呕吐风险。

● 与食物口服给予RYDAPT，每天2次在大约12小时间隔[见临床药理学(12.3)]。不要打开或压碎RYDAPT胶囊。

● 如一剂RYDAPT被缺失或呕吐，不要制造该剂量；在通常给药时间表时给下一剂量。

● 如RYDAPT与可能延长QT间期药物同时地服用考虑通过EKG评估QT的间期。

3 剂型和规格
25 mg胶囊：淡橘色椭圆形软胶囊用红墨水印有‘PKC NVR’.

4 禁忌证
在对midostaurin或赋形剂的任何超敏性患者禁忌RYDAPT[见一般描述(11)]。超敏性反应 曽包括过敏性休克，呼吸困难，脸红，胸痛，和血管水肿(如，舌肿胀，有或无呼吸受损)[见不良反应(6.1)]。

5 警告和注意事项
5.1 胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制和来自动物生殖研究发现，RYDAPT可能致胎儿危害当给予一位妊娠妇女。在动物研究中，midostaurin致胚胎-胎儿毒性，包括晚期胚胎-胎儿死亡和减低胎儿出生重量，有延迟胎儿生长在剂量较低于推荐人剂量。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。RYDAPT治疗开始前7天内证实生殖潜能女性妊娠状态。忠告生殖潜能女性用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共至少4个月使用有效避孕。忠告有女性伴侣男性用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)，临床药理学(12.1)]。

5.2 肺毒性
在用RYDAPT作为单药治疗或与化疗治疗患者曽发生间质性肺病和肺炎的病例，有些致敏性。监视患者对肺症状。在经受间质性肺病或肺炎体征或症状无一个感染病因患者中终止RYDAPT。

6 不良反应
在说明书其他处描述以下严重不良反应。

● 肺毒性[见警告和注意事项(5.2)]

6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

急性髓性白血病

在有新诊断的FLT3突变的AML患者RYDAPT(50 mg每天2次与食物)的安全性评价是根据一项随机化，双盲，RYDAPT的试验(n=345)或安慰剂(n=335)用化疗[见临床研究(14.1)]。暴露的总体中位时间为42天(范围2至576天)对在RYDAPT加化疗臂患者相比对在安慰剂加化疗臂患者34天(范围1至465天)。用RYDAPT加化疗臂，35%患者完成诱导和巩固治疗，与之比较用安慰剂加化疗臂患者25%完成诱导和巩固治疗。

在RYDAPT加化疗臂最频繁(发生率大于或等于20%)不良药物反应(ADRs)为发热性中性细胞减少，恶心，粘膜炎，呕吐，头痛，瘀斑，肌肉骨骼痛，鼻出血，装置-相关感染，高血糖，和上呼吸道感染。最频繁级别3/4不良反应(发生率大于或等于10%)为发热性中性细胞减少，装置-相关感染和粘膜炎.

在RYDAPT加化疗臂患者最频繁严重不良反应(≥ 10%)为发热性中性细胞减少(16%)，它在安慰剂臂(16%)发生相似率。

在RYDAPT臂9%患者由于任何不良反应发生终止，相比较安慰剂臂为6%。在RYDAPT臂最频繁(> 1%)级别3/4不良反应导致终止为肾功能不全(1%)。

除外由于疾病进展死亡，在研究中未发生致敏性不良反应。总体而言，在RYDAPT加化疗臂最频繁非-治疗相关致死亡原因为脓毒血症(2%)和在安慰剂臂(2%)发生相似率。

表2展示在随机化试验在患者有新诊断的FLT3突变的AML报道的不良反应频数的类别。不良反应是按机体系统列出。在每个机体系统内，按频数排列，最频数反应在前。表3展示关键实验室异常来自相同随机化试验在有新诊断FLT3突变的AML患者中。

其他注目的不良反应发生在低于10%用RYDAPT治疗患者但至少比在安慰剂组2的%更频包括：

●感染和虫染：蜂窝组织炎 a(7%)，真菌感染a(7%)

●代谢和营养疾患：高尿酸血症(8%)

●神经系统疾患：振颤(4%)

●眼疾患：眼睑水肿(3%)

●心脏疾患：高血压a(8%)，心包渗出(4%)

●呼吸，胸和纵隔疾患：胸膜积液(6%)

●皮肤和皮下组织疾患：干皮肤(7%)

●一般疾患和给药部位情况：血栓形成a(5%)

●调查：体重增加(7%)，高钙血症(3%)

a根据个体PT的分组：血栓形成：如在装置中血栓形成，血栓形成

蜂窝组织炎：如蜂窝组织炎，丹毒

真菌感染：如 支气管肺曲霉病，真菌性肺炎，脾脏真菌，肝念珠菌病

在研究1中，205患者(120例RYDAPT臂和85例安慰剂臂)患者完成巩固保留在缓解继续接受或单药RYDAPT或安慰剂共一个中位11个月(范围0.5至17个月)有69例在RYDAPT臂和51例在安慰剂完成12个治疗疗程。对这些患者被报道常见不良反应(RYDAPT和安慰剂臂间差别大于或等于5%)包括恶心(47%相比18%)，高血糖(20%相比13%)和呕吐(19%相比5%)。

系统性肥大细胞增多症

两项单-臂，开放多中心试验(研究2和研究3)评价RYDAPT的安全性(100 mg每天2次与食物) 作为一个单药在142例成年患者总体有ASM，SM-AHN，或MCL。中位年龄为63(范围：24至82)，在基线时63%有一个ECOG性能状态0或1，和75%无肝受损(胆红素和AST ≤ ULN)。对RYDAPT暴露中位时间为11.4个月(范围：0至81个月)，有34%治疗共≥ 24个月。

最频不良反应(≥ 20%)，除外实验室项，为恶心，呕吐，腹泻，水肿，肌肉骨骼痛，腹痛，疲乏，上呼吸道感染，便秘，发热，头痛，和呼吸困难(表4)。报道的级别≥ 3不良反应在≥ 5%，除外实验室项，为疲乏，脓毒血症，胃肠道出血，肺炎，腹泻，发热性中性细胞减少，水肿，呼吸困难，恶心，呕吐，腹痛，和肾功能不全(表4)。

在56%患者不良反应导致剂量修饰(中断或减低)。这些中，最频不良反应(> 5%)为胃肠道症状，QT延长，中性细胞减少，发热，血小板减少，胃肠道出血，脂肪酶增加，和疲乏。对毒性至首次剂量修饰中位时间为1.6个月，有75%的剂量修饰首次发生在开始治疗5个月内。.

在21%患者发生由于不良反应治疗终止。致治疗终止最频不良反应包括感染，恶心或呕吐，QT延长，和胃肠道出血。

在68%患者报道严重不良反应，最常见(≥ 20%)由于感染和胃肠道疾患。

用-治疗死亡与潜在额性病无关发生在16患者(11%)，最常见来自感染(脓毒血症或肺炎)，接着心脏事件。用-治疗死亡中来自疾病进展，4例是还归咎于感染。

表4总结了≥ 10%有晚期SM患者报道的不良反应。

胃肠道毒性导致治疗修饰：

在有 晚期SM患者中，至发病中位时间，恶心为9天，有75%病例开始在头3个月内。呕吐的发病中位时间为1个月。

发生在≤ 10%患者其他临床意义不良反应包括：

感染和虫染：脓毒血症(9%) a，

支气管炎(6%)，

蜂窝组织炎或丹毒(5%)

血和淋巴系统疾患：发热性中性细胞减少(8%)

心脏疾患：心衰(6%)，心肌梗死或缺血(4%) a

免疫系统疾患：超敏性(4%) a

神经系统疾患：注意力障碍(7%)，振颤(6%)，精神状态变化(4%)

耳和迷路疾患：眩晕(5%)

血管疾患：低血压(9%)，血肿(6%)

呼吸，胸和纵隔疾患：口咽痛(4%)，间质性肺病或肺炎(2%)，肺y 水肿(3%) a

胃肠道疾患：消化不良(6%)，胃炎(3%) a

一般疾患和给药部位情况：发冷(5%)

调查：体重增加(6%)

损伤，中毒和过程合并症：混乱(6%)

脓毒血症：如脓毒血症，葡萄球菌性/肠杆菌属/大肠杆菌脓毒血症

超敏性：包括一例过敏性休克报告

心肌梗死或缺血：如心肌梗死急性心肌梗死，心绞痛

胃炎：胃炎，胃炎糜烂性，胃炎出血性

肺水肿：肺水肿，肺充血

表5总结了新或变坏的实验室异常。常见(≥ 10%)级别3或较高非-血液学实验室异常为高血糖(非空腹)，脂肪酶增加，和高尿酸血症。最常见(≥ 20%)级别3或较高血液学实验室异常为淋巴细胞减少，贫血，血小板减少，和中性细胞减少。级别4 血液学异常发生在 ≥ 5%为血小板减少(13%)，中性细胞减少(8%)，贫血(6%)，和淋巴细胞减少(3%)。

7 药物相互作用
7.1 强细胞色素P450(CYP) 3A抑制剂和诱导剂的影响
表6列出强CYP3A调控剂的共同给药对RYDAPT的潜在影响. 

8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结

根据作用机制和在动物生殖研究中发现，RYDAPT可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女[见临床药理学(12.1)]。对RYDAPT在妊娠妇女中使用没有可供利用书记数据告知重大出生和胎儿一个药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官形成期间口服给予midostaurin至妊娠大鼠和兔致胚胎-胎儿毒性，包括晚期胚胎-胎儿死亡和减低胎儿出生重量，与在胎儿生长延迟在剂量较低于推荐人剂量[见数据]。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。

不知道对适应证人群中重大出生缺陷和流产背景风险。在妊娠中发生不良结局不管母亲的健康或药物的使用。在美国一般人群中，重大出生缺陷和在临床上认可妊娠的估算背景风险分别是2%至 4%和15%至20%。

数据

动物数据

当midostaurin在交配前至妊娠的第一周给予雌性大鼠在剂量60 mg/kg/day(约0.1倍人暴露在推荐剂量根据AUC)，在围产期丢失增加，包括总窝丢失，导致活胚胎胚胎数量减少。

在器官形成期时，midostaurin被给予在口服剂量大于或等于3 mg/kg/day(约0.004倍人暴露在推荐剂量按AUC)至妊娠雌性大鼠致晚期胚胎-胎儿死亡。观察到在给予剂量大于或等于3 mg/kg/day大鼠子代脑侧室扩展。额外的肋骨和减低胎儿出生重量与观察到胎儿生长影响(严重肾盂腔和扩大前囟门)在缺乏母体毒性在最高剂量30 mg/kg/day(约0.05倍人暴露在推荐剂量被AUC)。Midostaurin给予口服至妊娠兔在器官形成期时导致母体毒性与自发性流产和有些延迟胎儿生长(减低胎儿出生重量)在剂量大于或等于10 mg/kg/day(约0.01倍人暴露在推荐剂量按AUC)。

在一项在大鼠中口服围产期发育研究，对母体性能不良效应包括母兽有异常分娩征象和一个较低活窝大小在存在midostaurin或其活性代谢物在人乳汁中，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生的影响。口服30 mg/kg/day剂量给予midostaurin及其活性代谢物排入至哺乳大鼠的乳汁1小时内，在哺乳大鼠的乳汁中与血浆比较有约5倍更多。因为对在哺乳喂养婴儿来自RYDAPT严重的不良反应潜能，忠告妇女用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共至少4个月不要哺乳喂养

妊娠测试

建议对生殖潜能女性开始RYDAPT前7天妊娠测试。

避孕

女性

RYDAPT可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女[见在特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能女性用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕。

男性

有生殖潜能女性性伴侣的男性RYDAPT治疗期间和用RYDAPT停止治疗后共至少4个月应使用有效避孕[见非临床毒理学(13.1)]。

不孕不育

根据动物中发现，在生殖潜能女性和男性RYDAPT可能损害生育力。不知道对生育力这些效应是否可逆[见非临床毒理学(13.1)]。

8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中RYDAPT的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在RYDAPT的临床研究142例患者有晚期SM，64(45%)为年龄65和以上，和16(11%)为年龄75岁和以上。受试者年龄65和以上与较年轻受试者间比较未观察到安全性或反应率总体差别。不能除外老年个体更感性。.

临床研究在AML用RYDAPT没有包括足够数量年龄65和以上的受试者以确定他们是否反应不同于较年轻受试者。

一般说来，对老年患者给药应谨慎，根据患者对同时化疗的合格性和反映同时疾病或其他药物治疗更大频数。

11 一般描述
RYDAPT(midostaurin)是一种多激酶抑制剂为口服使用。Midostaurin分子式为C35H30N4O4。分子量为570.65 g/mole。Midostaurin的化学名为N-[(2S,3R,4R,6R)-3-Methoxy-2-methyl-16oxo-29-oxa-1,7,17-triazaoctacyclo[12.12.2.12,6.07,28.08,13.015,19.020,27.021,26] nonacosa-8,10,12,14,19,21,23,25,27nonaen-4-yl]-N-methylbenzamide。下面显示midostaurin的化学结构：

RYDAPT是被供应为 is supplied 以一种软胶囊含25 mg的midostaurin。胶囊含聚氧乙烯40 氢化蓖麻油，明胶，聚乙二醇400，甘油85%，脱水乙醇，玉米油单双甘油三酯，二氧化钛，维生素E，氧化铁黄，氧化铁红，胭脂红，羟丙甲纤维素2910，丙二醇，和纯化水。

12. 临床药理学
12.1 作用机制
Midostaurin是一个小分子抑制多受体酪氨酸激酶。在体外生化或细胞学分析曽midostaurin或其主要人活性代谢物CGP62221和CGP52421抑制野生型FLT3的活性，FLT3突变体激酶(ITD和TKD)，KIT(野生型和D816V突变体)，PDGFRα/β，VEGFR2，以及丝氨酸/苏氨酸激酶PKC(蛋白激酶C)家族成员。

Midostaurin显示抑制FLT3受体信号和细胞增殖能力，和它诱导在白血病细胞表达ITD和TKD突变体FLT3受体或过表达野生型FLT3和PDGF受体细胞凋亡。Midostaurin还显示在肥大细胞中抑制KIT信号，细胞增殖和组胺释放和诱导凋亡能力。

12.2 药效动力学
心脏电生理学

在一项随机化，安慰剂和莫西沙星[moxifloxacin]对照，多-剂量，盲态，平行组研究评价RYDAPT(75 mg每天2次共3天)对QTc间期的影响。QTc间期无临床意义的延长或在QTc变化和对midostaurin及其活性代谢物(CGP62221和CGP52421)浓度间相互关系。研究时间是不足够长估算代谢物CGP52421对QT/QTc间期的影响。

在合并临床研究在有晚期SM患者中，4.7%患者有一个-基线后QTcF > 480 ms，无患者有一个QTcF > 500 ms，和6.3%患者与基线比较有一个QTcF > 60 ms。

在一项随机化安慰剂-对照研究在有AML患者中，在随机化至midostaurin患者当与安慰剂比较(QTcF > 480 ms：10.1%相比5.7%；QTcF > 500 ms：6.2%相比2.6%；QTcF > 60 ms：18.4%相比10.7%)有QTc延长患者比例是较高。

12.3 药代动力学
Midostaurin表现时间-依赖性药代动力学在第一周有一个初始增加最低浓度(Cmin)达到最高Cmin浓度接着大约28天后下降至一个稳态。CGP62221的药代动力学显示相似趋势。CGP52421的血浆浓度在治疗的一个月后继续增加。

当RYDAPT在一个剂量50 mg每天2次或100 mg每天2次时，Midostaurin，CGP62221，和CGP52421的最高Cmin和稳态是相似，

吸收

在空腹状态至最高浓度(Tmax)发生在给药后1至3小时间。

食物的影响

当RYDAPT与一个标准餐(457卡路里，50 g脂肪，21 g蛋白，和18 g碳水化合物)共同给药当与一个高脂肪餐共同给药时(1007卡路里，66 g脂肪，32 g蛋白,和64 g碳水化合物)与当RYDAPT 在空腹状态给药比较Midostaurin暴露，用至无限时曲线下面积(AUCinf)代表，增加1.2-倍和1.6-倍。Midostaurin最高浓度(Cmax )与一个标准餐是减低20%和用一个高-脂肪餐与一个空腹状态比较减低27%。Tmax被延迟当RYDAPT是与与一个标准餐或一个高-脂肪餐给药(中位T max = 2.5 hrs to 3 hrs)[见剂量和给药方法(2.5)]。

分布

Midostaurin有一个估算的几何均数分布容积(%变异系数)为95.2 L(31%)。在体外Midostaurin及其代谢物被分布主要地在血浆。在体外Midostaurin，CGP62221，和CGP52421是大于99.8% 结合至血浆蛋白。在体外Midostaurin是主要地结合至α1-酸性糖蛋白。

消除

对midostaurin几何均数末端半衰期(%变异系数)为21小时(19%)，对CGP6222132小时(31%)和对CGP52421482小时(25%)。

代谢

Midostaurin是主要地被CYP3A4代谢。CGP62221和CGP52421(均数 ± 标准差)分别占总循环放射性的28± 2.7%和38 ± 6.6%。

排泄

粪排泄占回收剂量的95%有91%的回收剂量被排泄作为代谢物和4%的回收剂量为未变化midostaurin。在尿中仅被发现5%回收剂量。

特殊人群

年龄(20-94岁)，性别，种族，和轻度(总胆红素大于1.0至1.5倍正常上限(ULN)或天门冬氨基转氨酶(AST)大于ULN)或中度(总胆红素1.5至3.0倍ULN和对AST任何值)肝受损或肾受损(肌酐清除率(CLcr) ≥ 30 mL/min)对midostaurin，CGP62221，或CGP52421的药代动力学没有临床上意义的影响。不知道在有基线严重肝受损患者(总胆红素大于 3.0 倍ULN和对AST任何值)或严重肾受损(CLcr 15 至29 mL/min)中Midostaurin的药代动力学。

药物相互作用研究

强CYP3A4抑制剂对Midostaurin的影响

酮康唑[ketoconazole] (400 mg每天共10天)与一个单剂量的RYDAPT(50 mg)在天6的共同给药与一个单次RYDAPT剂量与安慰剂共同给药比较增加midostaurin的AUCinf 10.4-倍和CGP62221 3.5-倍和CGP52421的时间至曲线下面积的末次可测量浓度(AUC 0-t) 1.2-倍[见药物相互作用(7.1)]。

伊曲康唑[itraconazole](100 mg每天2次在天22-28共13剂)与多剂量RYDAPT(100 mg每天2次在天1至2和50 mg每天2次在天3至28)的共同给药与单独用RYDAPT相应的天21的Cmin浓度比较增加天28 midostaurin的Cmin浓度2.1-倍，CGP62221 1.2-倍，和CGP52421 1.3-倍 [见药物相互作用(7.1)]。

强CYP3A4诱导剂对Midostaurin的影响

利福平[rifampicin](600 mg每天在天1至14) 与在天9一个单次剂量RYDAPT(50 mg)的共同给药减低midostaurin的AUCinf为96%和CGP62221 92%和CGP52421的AUC0-t 59%[见药物相互作用(7.1)].

Midostaurin对CYP3A敏感底物的影响

RYDAPT给药后4天给予米达唑仑[Midazolam](敏感的CYP3A底物) AUCinf不受影响。不知道当RYDAPT被给予共仅4天这个相互作用的临床相关性。

Midostaurin的影响

Midostaurin，CGP52421和CGP62221抑制CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP2E1，和在体外诱导CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，和CYP3A。

在体外Midostaurin抑制有机阴离子转运蛋白多肽(OATP)1A1和诱导多药耐药蛋白(MRP)2。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用midostaurin进行致癌性研究。

Midostaurin没有致突变性在体外在细菌回复突变分析(Ames测试)或在中国仓鼠V97细胞， 在一项在体外染色体畸变分析在中国仓鼠卵巢细胞Midostaurin增加多倍体细胞的频数，但不是染色体断裂在一骨髓微核试验当测试对最大被耐受剂量(MTD)的200 mg/kg(1200 mg/m2)。这个剂量是约20-倍推荐人剂量，根据体表面积。

在一项生育力研究中观察到毒性，在雄性和雌性大鼠给予口服剂量的midostaurin在10，30和60 mg/kg/day(分别约0.01，0.05，和0.1倍，AUC在推荐人剂量时)。在雄性中，观察到睾丸退行性变性和萎缩在剂量大于或等于10 mg/kg/day和减低精子计数和活动度，和观察到一个在生殖器官重量减低在60 mg/kg/day时。在雌性中，在60 mg/kg/day观察到增加再吸收，减低妊娠率，和减低植入和活胚胎数量。在犬中一项3-个月毒理学研究，在剂量大于或等于3 mg/kg/day(在推荐人剂量暴露时约0.01倍)有精子发生的抑制作用。

14 临床研究
14.1 急性髓性白血病
研究1

在一项随机化，双盲安慰剂-对照试验的717有新诊断的FLT3-突变的AML患者研究RYDAPT与化疗联用。癌这项研究中，用一种临床试验分析FLT3突变状态被前瞻地测定和利用协同诊断LeukoStrat® CDx FLT3突变分析，它是一个FDA-批准的测试为选择有AML患者为RYDAPT治疗回顾地证实。患者按FLT3突变状态：TKD，ITD有等位基因比例低于0.7，和ITD有等位基因比例大于或等于0.7被分层。患者有急性前骨髓细胞性白血病或治疗-相关的AML是不合格。患者被随机化(1:1)接受RYDAPT 50 mg每天2次(n=360)或安慰剂(n=357)与食物在天 821与柔红霉素联用(60 mg/m2每天在天1至3)/阿糖胞苷(200 mg/m2每天在天1至7)共至两个疗程的诱导和高剂量阿糖胞苷(3 g/m2每12小时在天1，3和5)共至至4个疗程的巩固，接着通过连续RYDAPT或安慰剂治疗按照初始评估共至12附加28-天疗程。在后巩固治疗开始时没有再随机化。患者继续进入造血干细胞移植(SCT)停止接受研究治疗。

随机化患者有一个中位年龄47岁(范围，18-60岁)，44%为男性，和88%有一个性能状态0-1。AML是从头开始发病在95%。有FLT3-ITD等位基因比例 < 0.7患者的百分率，FLT3-ITD等位基因比例 ≥ 0.7，和FLT3-TKD突变为相同(按随机化FLT3分层)在两臂(分别48%，30%,和23%)。在563例有NPM1测试患者中，58%有一个NPM1突变。两个治疗组是一般地被平衡关于基线人口统计指标和疾病特征，除了安慰剂臂有一个较高百分率女性(59%)比在midostaurin臂(52%)。NPM1突变是相同在55%患者被测试用midostaurin臂和用安慰剂臂被测试60%患者。

诱导的第二个疗程被给予至25%患者，62%开始至少一个巩固疗程，29%开始维持，和17% 完成所有12计划的维持疗程；21%患者在第一个CR进行SCT。在RYDAPT加标准化疗臂SCT的诱导失败的总体率，第一次CR或复发后抢救)为59%(214/360)患者相比在慰剂加标准化疗臂55%(197/357)，所有患者对生存随访。

测量来自随机化日直至任何原因死亡的基础上确定总体生存(OS)基础的疗效。在最末患者随机化在一个最小随访约3.5年后进行主要分析。在OS中RYDAPT加标准化疗是优于安慰剂加标准死亡(HR 0.77；95% CI 0.63，0.95；2侧p=0.016)(图1)。因为在达到中位数前生存曲线平坦，不能可靠地估算中位生存。

 图1：在研究1中对总体生存的Kaplan-Meier曲线

无事件生存(EFS)的分析，被定义为为得到一个完全缓解(CR)方案治疗的开始60天内失败，或复发，或来自任何原因死亡，显示一个统计学上意义改善对RYDAPT加标准化疗有一个中位8.2个月相比较对安慰剂加标准化疗3.0个月与HR 0.78(95% CI 0.66，0.93)和2侧p=0.005。在一项EFS的开拓性分析被定义为诱导期间任何时间得到一个CR的失败，或复发，或来自任何原因死亡与在研究天1一个事件被赋予失败，对RYDAPT加标准化疗中位EFS为10.6个月 相比较对安慰剂加标准化疗为5.6个月有HR 0.72(95% CI 0.61，0.86)。

14.2 系统性肥大细胞增多症
研究2

一项单-臂，开放，多中心试验作为一个单药在ASM，SM-AHN，和MCL中，集合地被称为晚期SM评价RYDAPT的疗效。研究纳入116例成年患者有复发或进展至0，1，或2对SM以前方案。研究排除患者有血清肌酐> 2.0 mg/dL，肝转氨酶 > 2.5 x 正常上限(ULN)或> 5 x ULN如疾病-相关，总胆红素 > 1.5 x ULN或> 3 x ULN如疾病-相关，QTc > 450 msec，心血管疾病包括左室射血分量< 50%，或任何肺浸润。此外，研究排除患者有急性-期或危及生命AHN。患者接受RYDAPT 100 mg口服每天2次在28-天疗程直至疾病进展或不能耐受毒性。

在116例被治疗患者，一个研究指导委员会鉴定的89例患者有可测量的C-发现和是对反应可评价的。这个组中位年龄为64岁(范围：25至82)，64%患者为男性，和接近所有患者(97%)为高加索人。这些患者中，36%有以前对SM治疗，和在基线时82%检测到有KIT D816V突变。他们的中位治疗时间为11个月(范围：< 1至68个月)，在17%有正在治疗。

在确证的完全缓解(CR)加不完全缓解(ICR)的基础上被RYDAPT 6疗程通过对ASM和SM-AHN修饰的Valent标准确定疗效(表7)。表7显示对RYDAPT反应按照修饰的Valent标准。发生确证主要或部分反应在46/73患者有一个记录的KIT D816V突变，7/16有野生型或未知状态关于KIT D816V突变，和21/32有对SM以前治疗。

作为一个事后探索性分析，疗效也被评估2013国际工作组骨髓增殖性肿瘤研究和治疗-欧盟竞争力网络对肥大细胞增多症(IWG-MRTECNM)共识标准。用计2算法测定6疗程后的RYDAPT反应。RYDAPT被IWG-MRT-ECNM对MCL结果根据CR的疗效。有115患者对反应评估可评价的，其中47(41%)有以前对SM治疗,和93(81%)有记录的在基线D816V突变。表8提供分析的结果。IWG-MRT-ECNM标准总体反应被报告对16/93 (17%)患者有一个记录的D816V突变，和在8/47患者(17%)有以前对SM治疗。

研究3

研究3是一项26例有晚期SM患者单-臂，多中心，开放试验。RYDAPT被口服给予在100 mg 每天2次与食物。这组中中位年龄为64岁，58%患者为男性和大多数是高加索人(81%)。合格性标准与研究2相似。按Valent 标准每研究者评估，17患者有SM-AHN，10例实现一个反应(1例部分，9例主要)被2疗程持续共至少8周。被纳入接受同时皮质激素患者。在6例有MCL患者中，1例实现部分反应和1例实现主要反应。任一组未曽达到中位DOR，在有SM-AHN患者有DOR范围从3.4+至79.2+个月和在有MCL患者28.6+至32.1+个月。在剩余3患者SM的亚型未被确证。

16 如何供应/贮存和处置
RYDAPT 25 mg胶囊浅橘色椭圆形软胶囊用红墨水印有‘PKC NVR’; 可得到在：

56软胶囊…………………NDC 0078-0698-99

内容：每纸盒含两个内包装，各有28胶囊(7吸塑卡各有4胶囊)

112 软胶囊………………NDC 0078-0698-19

内容：各纸盒含四个内包装，各有28胶囊(7吸塑卡各有4胶囊)

贮存在25°C(77°F); 外出至15°C至30°C(59°F至86°F). 见USP控制室温。

贮存在原始包装避潮保护。

17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。

●肺不良反应：告知患者对新咳嗽，胸部不适，或气短寻求医学关注[见警告和注意事项(5.2)].

●胃肠道不良反应：告知患者RYDAPT可能致恶心，呕吐，和腹泻。建议患者如这些症状发生或尽管支持药物正在持续联系他们的卫生保健提供者[见不良反应(6.1)]。

● 胚胎-胎儿毒性

o 建议妊娠妇女和生殖潜能女性对胎儿潜在风险。建议生殖潜能女性用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共至少4个月使用有效避孕。建议女性告知她们的卫生保健提供者一个已知或怀疑的妊娠[见警告和注意事项(5.1)，在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

o 建议男性患者有生殖潜能女性伴侣用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.3)]。

哺乳

o 建议妇女用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共至少4个月不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。

● 不孕不育

o 忠告生殖潜能生殖潜能女性和男性RYDAPT损害生育力[见在特殊人群中使用(8.3)，非临床毒理学(13.1)]。