批准日期：2015年7月2日；公司：Vertex制药

为囊性纤维化针对有两个疾病原因特异性突变拷贝人们治疗的第一个药物。药品评价和研究中心新药室主任John Jenkins，M.D.说：“FDA鼓励制造商为严重的罕见病像囊性纤维化开发新和创新治疗，” “今天的批准显著地扩展对致囊性纤维化特异性缺陷靶向治疗的可利用性。”突破性治疗指，优先审评和孤儿药物指定

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206038Orig1s000lbl.pdf

处方资料重点 

这些重点不包括安全和有效使用ORKAMBI所需所有资料。请参阅ORKAMBI完整处方资料。

ORKAMBI™(lumacaftor/依伐卡托[ivacaftor]) 片，为口服使用

美国初次批准：2015

适应证和用途

ORKAMBI是lumacaftor和依伐卡托的组合复方，一个囊性纤维化跨膜电导调节(CFTR)增强剂，适用为的治疗囊性纤维化(CF)在年龄12岁和以上是对在CFTR基因中F508del突变纯合子患者。如患者的基因型是未知，应当用一个FDA批准的CF突变试验检测CFTR基因的两个等位基因上突变F508del的存在。(1)

使用的限制:

尚未确定在有CF以外那些对F508del突变纯合子患者中ORKAMBI的疗效和安全性。(1)

剂量和给药方法

⑴年龄12岁和以上和儿童患者：两片(各含lumacaftor 200 mg/依伐卡托 125 mg)每12小时口服服用。(2 1)

⑵ 在有中度或严重肝受损患者中减低剂量。(2.2，8.6，12.3)

⑶在服用强CYP3A抑制剂患者当开始ORKAMBI，对治疗头一周减低ORKAMBI剂量。(2.3，7.1，12.3)

剂型和规格

片：lumacaftor 200 mg和依伐卡托 125 mg。(3)

禁忌证

无。(4)

警告和注意事项

⑴ 在有晚期肝病患者中使用：在这些患者中ORKAMBI应被慎用和仅是如获益胜过风险。如在这些患者中使用ORKAMBI，治疗开始后应被严密监视和剂量应减低。(2.2，5.1，6.1)

⑵ 肝相关事件：在有些病例中曾观察到升高的转氨酶(ALT/AST)伴随升高的胆红素。开始ORKAMBI治疗前第一年期间每3个月和其后每年测量血清转氨酶和胆红素。对有ALT，AST，或胆红素升高史患者，应被考虑更频。在有ALT或AST >5 × 正常上限(ULN)，或ALT或AST >3 × ULN与胆红素 >2 × ULN患者中中断给药。解决后，考虑恢复给药获益和风险。(5 2，6.1)

⑶ 呼吸事件：ORKAMBI的开始期间更常观察到胸部不适，呼吸困难，和呼吸异常。预测的FEV1(ppFEV1) <40临床经验患者%是受限，和治疗的开始期间建议另外监视这些患者。(5.3，6.1)

⑷ 药物相互作用：使用有敏感CYP3A底物或有一个狭窄治疗指数CYP3A底物可能减低医药产品的全身暴露和建议不共同给药。激素避孕药不应被依赖作为避孕有效方法和它们的使用伴随月经-相关不良反应增加。与强CYP3A诱导剂使用可能减低依伐卡托的暴露，可能减低其有效性；因此，建议不共同给药。(5.4，6.1，7，12.3)

⑸ 白内障：儿童患者用依伐卡托治疗， ORKAMBI的一种组分曾报道非-先天性晶体混账/白内障。建议儿童患者开始ORKAMBI检查基线和随访。(5.5)

不良反应

对ORKAMBI最常见不良反应(发生≥5%有CF在CFTR基因对F508del突变纯合子患者)是呼吸困难，鼻咽炎，恶心，腹泻，上呼吸道感染，疲乏，呼吸异常，血肌酸磷酸激酶增高，皮疹，胀气，鼻漏，流感。(6.1)

药物相互作用

对完整清单见完整处方资料。(2.3，7，12.3)

报告怀疑不良反应，联系Vertex制药有限公司电话1-877-634-8789或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

完整处方资料

1 适应证和用途

ORKAMBI是一种lumacaftor和依伐卡托的组合适用为年龄12岁和以上是对在CFTR基因中F508del突变纯合子患者囊性纤维化(CF)的治疗。如患者的基因型是未知，应当用一个FDA批准的CF突变试验检测CFTR基因的两个等位基因上突变F508del的存在。

使用的限制

尚未确定在有CF那些对F508del突变纯合子患者以外ORKAMBI的疗效和安全性。

2 剂量和给药方法

2.1 在年龄12岁和以上成年和儿童中给药信息

年龄12岁和以上成年和儿童患者：两片(各含lumacaftor 200 mg/依伐卡托125 mg)每12小时与含脂肪-食物口服服用。适用含脂肪食物实例包括蛋类，油梨，坚果，黄油，花生酱，奶酪比萨，全奶乳制品(例如全乳，奶酪，和酸奶)，等。如一例患者丢失一剂和在6小时内记起，患者应服此剂量与含脂肪食物。如超过寻常给药时间6小时，患者应跳过该剂量和对下一剂量恢复正常时间表。对忘记剂量不应服双倍剂量[见临床药理学(12.3)和患者咨询资料(17)]。

2.2 对有肝受损患者剂量调整

对有轻度肝受损(Child-Pugh类别A)患者无需剂量调整。对有中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者建议在早晨剂量减低至2片和傍晚至1片(lumacaftor 600 mg/依伐卡托375 mg总每天剂量)

尚未在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者进行研究，但期望暴露是较高于有中度肝受损患者。因此，有严重肝受损患者在权衡治疗风险和获益后在早晨谨慎使用1片最大剂量(lumacaftor 400 mg/依伐卡托250 mg总每天剂量)，或更低，和在傍晚1片[见在特殊人群中使用(8.6)，临床药理学(12.3)，和患者咨询资料(17)]。

2.3 对用CYP3A抑制剂患者剂量调整

在早已服用ORKAMBI患者当开始CYP3A抑制剂时无需剂量调整。但是，在当前地服用强CYP3A抑制剂患者开始ORKAMBI时(如，伊曲康唑[itraconazole])，对治疗的头1周，减低ORKAMBI剂量至每天1片(lumacaftor 200 mg/依伐卡托125 mg每天总剂量)。在这个阶段后，继续用推荐的每天剂量。

如ORKAMBI被中断超过1周和然后当用强CYP3A抑制剂再-开始，治疗再-开始的第1周对患者应减低ORKAMBI剂量至每天1片。这个阶段后，继续用推荐每天剂量。

3 剂型和规格

片：200 mg lumacaftor和125 mg依伐卡托；以粉红色，椭圆形，膜包衣，固定剂量复合剂片含200 mg的lumacaftor和125 mg的依伐卡托供应。每片一侧印有黑墨汁字符“2V125”和另一侧平坦。

4 禁忌证

无。

5 警告和注意事项

5.1 在有晚期肝病患者中使用

在某些有CF患者在有晚期肝病患者当接受ORKAMBI曾报道肝功能恶化，包括肝性脑病。在有晚期肝病患者和只有如如获益被期望胜过风险谨慎使用ORKAMBI。如在这些患者中使用ORKAMBI，治疗的开始后他们应被严密监视和剂量应被减低[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。

5.2 肝相关事件

在有CF接受ORKAMBI患者曾报道相关升高的转氨酶严重的不良反应。在某些情况中，这些升高曾伴随在总血清胆红素同时升高。

建议开始ORKAMBI前，治疗的第一年期间每3个月，和其后每年评估ALT，AST，和胆红素。对有ALT，AST，或胆红素升高史患者，应考虑更频监视。发生ALT，AST，或胆红素增加患者应严密监视直至异常解决。

在有ALT或AST大于5 × 正常上限(ULN)当不伴随升高的胆红素患者应中断给药。在有ALT或AST升高大于3 × ULN当伴随胆红素升高大于2 × ULN患者中也应中断给药。转氨酶升高解决后，考虑恢复给药的获益和风险[见不良反应(6.1)]。

5.3 呼吸事件

ORKAMBI的开始期间患者与接受安慰剂患者比较更常观察到呼吸事件(如，胸部不适，呼吸困难，和呼吸异常)。有百分率预测FEV1(ppFEV1) <40临床经验患者有限，和建议这些患者治疗的开始期间另外监视[见不良反应(6.1)]。

5.4 药物相互作用

CYP3A的底物

Lumacaftor是一种CYP3A的强诱导剂。ORKAMBI的给药可能减低是CYP3A的底物医药产品的全身暴露，它可能减低治疗作用。建议不与有敏感CYP3A底物或CYP3A底物与一个狭窄治疗指数药物共同给药。

ORKAMBI可能实质上减低激素避孕药的暴露，减低它们的有效性和增加月经-伴随不良反应的发生率，如，闭经，痛经，月经过多，月经不规则(用激素避孕药中27%妇女与之比较不用激素避孕药妇女3%)。当与ORKAMBI共同给药时激素避孕药，包括口服，注射剂，透皮，和可植入，应可能不是有效的避孕方法[见不良反应(6.1)，药物相互作用(7.3，7.11)和临床药理学(12.3)]。

强CYP3A诱导剂

依伐卡托是CYP3A4和CYP3A5同工酶的底物。ORKAMBI与强CYP3A诱导剂的使用，例如利福平[rifampin]，显著减低依伐卡托暴露，可能减低ORKAMBI治疗有效性。因此，建议不与强CYP3A诱导剂(如，利福平，圣约翰草)共同给药[见药物相互作用(7.2)和临床药理学(12.3)]。

5.5 白内障

用依伐卡托，ORKAMBI的一个组分治疗儿童患者中曾报道非先天性晶体混浊病例。虽然在有些病例中存在其他风险因子(例如皮质激素使用和暴露至辐射)，不能除外归咎于依伐卡托风险的可能性[见非临床毒理学(13.2)]。建议在儿童患者开始ORKAMBI治疗进行基线和随访眼科检查。

6 不良反应

在说明书其他节中更详细讨论以下不良反应：

● 在有晚期肝病患者中使用[见警告和注意事项(5.1)]

● 肝相关事件[见警告和注意事项(5.2)]

● 呼吸事件[见警告和注意事项(5.3)]

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

根据来自有CF的12岁和以上1108例患者，在CFTR基因对F508del突变纯合子和接受至少一剂研究药物的2项双盲，安慰剂-对照， 3期临床试验，各有24周治疗(试验1和2)的合并数据ORKAMBI的总体安全性图形。1108例患者中，49%是女性和99%是高加索人；369例患者接受ORKAMBI每12小时和370例接受安慰剂。

对用ORKAMBI治疗患者，由于不良事件永远终止研究药物患者的比例为5%和对接受安慰剂患者为2%。

由研究者考虑严重的不良反应是否与药物相关，用ORKAMBI治疗患者发生更频的不良反应包括肺炎，咯血，咳嗽，血肌酸磷酸激酶增加，和转氨酶升高。这些发生在1%或更低患者。

表1显示在这两项双盲，安慰剂-对照试验中不良反应发生在≥5%的患者，有CF用ORKAMB治疗是在CFTR基因中对F508del突变纯合子，其发生也比接受安慰剂患者较高率。

选定不良药物反应的描述

肝-相关不良反应

在试验1和2中，转氨酶(ALT或AST)水平的最高发生率 >8，>5，而>3 × ULN升高用ORKAMBI治疗患者和接受安慰剂患者间相似。接受ORKAMBI的三例患者有肝-相关严重的不良反应，包括2例报道为转氨酶升高和1例为肝性脑病，相比在安慰剂组中没有。这些三例中，一例有升高的转氨酶(>3 × ULN)伴随胆红素升高 >2 × ULN。ORKAMBI的终止或中断后，转氨酶 减低至 <3 × ULN。

在6例患者有事先-存在肝硬化和/或门静脉高压症门静脉高压症接受ORKAMBI中，在一例患者中观察到肝功能恶化与增加的ALT，AST，胆红素，和肝性脑病。该事件发生在开始给药的5天内和ORKAMBI的终止后解决[见警告和注意事项(5.1，5.2)]。

呼吸不良反应

在试验1和2中，呼吸症状相关不良反应的发生率(如，胸部不适，呼吸困难，和呼吸异常)在用ORKAMBI治疗患者(22%)与接受安慰剂患者(14%)比较更常见。用ORKAMBI治疗有较低的治疗前FEV1患者这些不良反应的发生率更常见。在用ORKAMBI治疗患者，事件的大多数在治疗的第一周期间开始[见警告和注意事项(5.3)]。

月经异常

在试验1和2中，与安慰剂(2%)比较在女性用ORKAMBI治疗患者(10%)组合的月经异常性不良反应的发生率(如，闭经，痛经，月经过多，月经不规则)更常见。这些事件在用ORKAMBI治疗患者使用激素避孕药(27%)与不使用激素避孕药(3%)比较女性子组中更频发生[见警告和注意事项(5.4)和药物相互作用(7.11)]。

7 药物相互作用

其他药物对Lumacaftor/依伐卡托影响潜能

7.1 CYP3A的抑制剂

Lumacaftor/依伐卡托与伊曲康唑，一种强CYP3A抑制剂的共同给药，不影响lumacaftor的暴露，但依伐卡托暴露增加4.3-倍。由于lumacaftor对CYP3A的诱导作用，在稳态时依伐卡托的净暴露预计不超出当在缺乏lumacaftor在一个剂量150 mg每12小时给予时(依伐卡托单药治疗的批准剂量)。因此，当患者服用ORKAMBI当时开始CYP3A抑制剂无需剂量调整。但是，当ORKAMBI开始时患者服用强CYP3A抑制剂，对治疗的第一周减低ORKAMBI剂量至每天1片(lumacaftor 200 mg/依伐卡托125 mg每天总剂量)允许lumacaftor对稳态诱导作用。在这个阶段后，继续用推荐的每天剂量[见剂量和给药方法(2.3)]。

强CYP3A抑制剂的实例包括：

●酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑，泊沙康唑[posaconazole]，和伏立康唑[voriconazole]。

●泰利霉素[telithromycin]，克拉霉素[clarithromycin]。

当用中度或弱CYP3A抑制剂建议无需剂量调整。

7.2 CYP3A的诱导剂

Lumacaftor/依伐卡托与利福平，一种强CYP3A诱导剂的共同给药，对lumacaftor的暴露影响很小，但减低依伐卡托暴露(AUC) 57%。这可能减低ORKAMBI的有效性。因此，建议不与强CYP3A诱导剂共同给药，例如利福平，利福布丁[rifabutin]，苯巴比妥[Phenobarbital]，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英钠[phenytoin]，和圣约翰草[见警告和注意事项(5.4)和临床药理学(12.3)]。

当与中度或弱CYP3A诱导剂使用时建议无需剂量调整。

对Lumacaftor/依伐卡托影响其他药物潜能

7.3 CYP3A底物

Lumacaftor是一种CYP3A的强诱导剂。Lumacaftor与依伐卡托，一种敏感CYP3A 底物的共同给药，减低依伐卡托暴露约80%。ORKAMBI的给药可能减低是CYP3A底物医药产品的全身暴露，这可能减低医药产品的治疗作用。

建议ORKAMBI不与敏感CYP3A底物或CYP3A底物有一个狭窄治疗指数药物共同给药[见警告和注意事项(5.4)和临床药理学(12.3)]例如:

•苯并二氮杂卓类[Benzodiazepines]：咪达唑仑[midazolam]，三唑仑[triazolam](考虑对这些苯并二氮杂卓类一个替代).

• 免疫抑制剂：环孢素[cyclosporine]，依维莫司[everolimus]，西罗莫司[sirolimus]，和他克莫司[tacrolimus](避免使用ORKAMBI)。

7.4 CYP2B6和CYP2C底物

在体外研究提示lumacaftor有the potential诱导CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，和CYP2C19潜能； 在体外还曾观察到CYP2C8和CYP2C9的抑制作用。此外，在体外研究提示依伐卡托可能抑制 CYP2C9。因此， of ORKAMBI 与CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，和CYP2C19底物的同时使用可能改变这些底物的暴露。

7.5 地高辛[Digoxin]和其他 P-gp底物

根据在体外结果显示P-gp抑制作用和孕烷X受体(PXR)活化，lumacaftor有抑制和诱导P-gp两方面潜能。

此外，一项临床研究用依伐卡托单药治疗显示依伐卡托是一个P-gp的弱抑制剂。因此，ORKAMBI与P-gp底物的同时使用可能改变这些底物的暴露。

监视地高辛血清浓度和滴定调整地高辛剂量得到想要的临床效应。.

7.6 抗-过敏剂和全身皮质激素

ORKAMBI可能减低孟鲁司特[montelukast]的暴露，可能减低其疗效。建议无需调整孟鲁司特剂量。应用适当临床监视，因为当用ORKAMBI共同给药是合理的。

ORKAMBI的同时使用可能减低泼尼松[prednisone]和甲泼尼龙[methylprednisolone]的暴露和有效性。可能需要一个较高剂量的这些全身皮质激素以求得到想要的临床效应。

7.7 抗生素

ORKAMBI的同时使用可能减低decrease克拉霉素，红霉素[erythromycin]，和泰利霉素的暴露，它可能减低这些抗生素的有效性。考虑对这些抗生素一个替代，例如环丙沙星[ciprofloxacin]，阿奇霉素[azithromycin]，和左氧氟沙星[levofloxacin]。

7.8 抗真菌药

ORKAMBI的同时使用可能减低伊曲康唑，酮康唑，泊沙康唑，和泊沙康唑的暴露和有效性。建议ORKAMBI与这些抗真菌药不同时使用。密切监视患者对突破真菌感染如这类药物是必要。考虑一种替代例如氟康唑[fluconazole]。

7.9 抗炎药

ORKAMBI的同时使用可能减低布洛芬[ibuprofen]的暴露和有效性。可能需要一个较高剂量的布洛芬以求得到想要的临床效应。

7.10 抗抑郁药

ORKAMBI的同时使用可能减低西酞普兰[citalopram]，艾司西酞普兰[escitalopram]，和舍曲林[sertraline]的暴露和有效性。可能需要这些抗抑郁药一个较高剂量以求得到想要的临床效应。

7.11 激素避孕药

ORKAMBI可能减低激素避孕药暴露，减低有效性。当与ORKAMBI共同给药激素避孕药，包括口服，注射剂，透皮，和可植入的，应不是可靠有效避孕方法。

ORKAMBI与激素避孕药的同时使用增加月经异常事件[见不良反应(6.1)]。避免同时使用 除非获益胜过风险。

7.12 口服降糖药

ORKAMBI的同时使用可能减低瑞格列奈[repaglinide]的暴露和有效性，和可能改变磺脲类[sulfonylurea]的暴露。可能需要剂量调整以求得到想要的临床效应。建议对二甲双胍[metformin]无剂量调整。

7.13 质子泵抑制剂，H2阻断剂，抗酸药

ORKAMBI可能减低质子泵抑制剂例如奥美拉唑[omeprazole]，埃索美拉唑[esomeprazole]，和兰索拉唑[lansoprazole]的暴露和有效性，和可能改变雷尼替丁[ranitidine]的暴露。可能需要剂量调整以求得到想要的临床效应。建议对碳酸钙抗酸药无剂量调整。

7.14 华法林[Warfarin]

ORKAMBI可能改变华法林的暴露。当华法林与ORKAMBI共同给药需要监视国际标准化比率(INR)。

7.15 不需要剂量调整的同时药物

当ORKAMBI是与以下给予时建议ORKAMBI或同时药物无剂量调整：阿奇霉素，氨曲南[aztreonam]，布地奈德[budesonide]，头孢他啶[ceftazidime]，西替利嗪[cetirizine]，环丙沙星，粘菌素[colistimethate]，多粘菌素[colistin]，阿法链道酶[dornase alfa]，氟替卡松[fluticasone]，异丙托溴铵[ipratropium]，左氧氟沙星，胰酶，胰脂肪酶，沙丁胺醇[salbutamol]，沙美特罗[salmeterol]，磺胺甲恶唑[sulfamethoxazole]和甲氧苄啶[trimethoprim]，噻托溴铵[tiotropium]，和妥布霉素[tobramycin]。根据代谢和消除途径，ORKAMBI预计不影响这些药物的暴露。

8 在特殊人群中使用

8.1 妊娠

致畸胎效应：妊娠类别B. 在妊娠妇女没有ORKAMBI或其个体组分，lumacaftor或依伐卡托的适当和对照良好试验。在大鼠和兔中进行ORKAMBI，与个体组分lumacaftor和依伐卡托的胚胎胎儿发育研究。

因为 动物生殖研究总不是人反应的预测，妊娠期间只有明确需求才应使用ORKAMBI。

Lumacaftor

在大鼠中在人最大推荐剂量(MRHD)的约8倍时(在lumacaftor AUC基础上在母体口服剂量2000 mg/kg/day)Lumacaftor不是致畸胎性。在兔中在MRHD的约5倍时(在一个lumacaftor AUC基础上在一个母体口服剂量200 mg/kg/day)Lumacaftor不是致畸胎性。在妊娠大鼠和兔观察到lumacaftor的胎盘转运.

依伐卡托

在大鼠中在MRHD(根据对依伐卡托及其代谢物总和AUCs在母体口服剂量200 mg/kg/day)约15倍时依伐卡托不是致畸胎性。在兔中MRHD(在依伐卡托AUC基础上在母体口服剂量100 mg/kg/day)约45倍时依伐卡托不是致畸胎性。在妊娠大鼠和兔中观察到依伐卡托胎盘转运。

8.3 哺乳母亲

Lumacaftor和依伐卡托两者被排泄至哺乳雌性大鼠乳汁中。Lumacaftor或依伐卡托是可能排泄至人乳汁。没有人研究lumacaftor和依伐卡托对哺乳-喂养婴儿的影响。当ORKAMBI被给予哺乳妇女应谨慎从事。

8.4 儿童使用

尚未确定ORKAMBI在有CF小于12岁患者的安全性和疗效。

8.5 老年人使用

CF主要是儿童和年轻成年的疾病。ORKAMBI的临床试验没有包括足够数量65岁和以上患者已确定他们是否与较年轻患者不同地反应。

8.6 肝受损

对有轻度肝受损(Child-Pugh类别A)患者无需剂量调整。建议对有中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者在早晨减低剂量至2片和在傍晚1片(lumacaftor 600 mg/依伐卡托375 mg每天总剂量)。

在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者尚未进行研究，但预计暴露将较高于有中度肝受损患者。因此，在有严重肝受损患者在权衡治疗的风险和获益后，谨慎使用最大剂量在早晨1片和在傍晚1片(lumacaftor 400 mg/依伐卡托250 mg每天总剂量)或更低[见警告和注意事项(5.1)，不良反应(6.1)，临床药理学(12.3)，和患者咨询资料(17)]。

8.7 肾受损

尚未在有轻度，中度，或严重肾受损患者或在肾病终末期患者中研究ORKAMBI。对有轻度至中度肾受损患者无需剂量调整。建议有严重肾受损(肌酐清除率低于或等于30 mL/min)或肾病终末期患者当使用ORKAMBI谨慎。

8.8有严重肺功能障碍患者

3期试验包括29例接受ORKAMBI患者在基线时有ppFEV1 <40。在这个亚组中治疗效应与有ppFEV1 ≥40患者观察到有可比性。

10 药物过量

没有用ORKAMBI过量的报告。.

在一项评价ORKAMBI对心电图(ECGs)影响试验中最高重复剂量为lumacaftor 1000 mg每天1次/依伐卡托450 mg q12h给予至49例健康受试者共7天。对lumacaftor 600 mg/依伐卡托250 mg给药阶段和安慰剂比较增加的发生率≥5%报道的不良事件包括：头痛(29%)，转氨酶增加(18%)，和全身皮疹(10%)。

对用ORKAMBI过量没有可供利用的特异性抗毒药。过量的治疗包括一般支持措施包括生命征象的监视和患者临床状态的观察。

11 一般描述

在ORKAMBI片中活性成分是lumacaftor，它有以下化学名：3-[6-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cyclopropyl]carbonyl}amino)-3-methylpyridin-2-yl]benzoic acid，和依伐卡托[ivacaftor]，一种CFTR增强剂，它有以下化学名：N-(2,4-di-tertbutyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide。对Lumacaftor的分子式是 C24H18F2N2O5和对依伐卡托是C24H28N2O3.。对lumacaftor和依伐卡托的分子量分别为452.41和392.49。结构式是：

lumacaftor

依伐卡托

Lumacaftor是一种白色至灰白色粉，是实际上不溶于水(0.02 mg/mL)。依伐卡托是白色至灰白色粉是实际上不溶于水(<0.05 µg/mL)。

可得到ORKAMBI为一种粉红色，椭圆形，膜包衣片为口服给药含200 mg的lumacaftor和125 mg依伐卡托。每ORKAMBI片含200 mg的lumacaftor和125 mg依伐卡托，和以下无活性成分：微晶纤维素；羧甲基纤维素钠；羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯；硬脂酸镁；聚维酮；和硫酸月桂钠。片膜包衣含胭脂红，FD&C蓝#1，FD&C蓝#2，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。打印墨水含氢氧化铵，氧化铁黑，丙二醇，和虫胶。

12 临床药理学

CFTR蛋白是一个氯化物通道存在于多器官表皮细胞表面。F508del突变导致蛋白错误折叠，引起靶向蛋白降解细胞处置和运输中缺陷和因此减低在细胞表面CFTR的量。小量 F508del-CFTR到达细胞表面是稳定性较低和与野生型CFTR蛋白比较具有低通道开放概率(有缺陷的门控活动)。

Lumacaftor改善F508del-CFTR的构象稳定性，导致成熟蛋白至细胞表面处置和运输增加。依伐卡托是一个CFTR增强剂通过增强通道-打开概率(或门控)促进在细胞表面CFTR蛋白的氯化物运输。在体外研究曾显示lumacaftor和依伐卡托两者在原代人支气管表皮培养和窝藏F508del-CFTR突变其他细胞系中直接地作用在CFTR蛋白增加在细胞表面处F508del-CFTR 的量，稳定性，和功能，导致氯化物离子运输增加。在体外反应不一定相当于在体内药效动力学反应或临床获益。

12.2 药效动力学

汗氯化物评价

在一项双盲，安慰剂-对照，2期临床试验在18岁和以上或对F508del突变纯合子或杂合子有CF患者中评价对单独lumacaftor或与依伐卡托联用相关剂量反应汗中氯化物的变化。在该试验中，10例患者(对F508del纯合子)完成用单独lumacaftor给予400 mg q12h共28天接着添加依伐卡托 250 mg q12h共另外28天和25例患者(对F508del纯合子或杂合子)完成用安慰剂给药。单独lumacaftor 400 mg q12h和安慰剂间治疗差别评价为与安慰剂比较从基线至第28天汗氯化物均数变化为-8.2 mmol/L(95% CI -14，-2)。Lumacaftor 400 mg/依伐卡托250 mg q12h联合治疗和安慰剂间治疗差别评价为与安慰剂比较从基线至第56天汗氯化物均数变化为-11 mmol/L(95% CI -18，-4)。汗中氯化物水平减低与肺功能(FEV1)改善间无直接相关。

心脏电生理学

在168例健康受试者一项随机化，安慰剂-和阳性-对照(400 mg莫西沙星[moxifloxacin])，平行，彻底QT研究评价多次剂量lumacaftor 600 mg每天1次/依伐卡托250 mg q12h和lumacaftor 1000 mg每天1次/依伐卡托450 mg q12h对QTc间期的影响。用或lumacaftor 600 mg每天1次/依伐卡托250 mg q12h和lumacaftor 1000 mg每天1次/依伐卡托450 mg q12h剂量组均未观察到QTc间期有意义的变化。

12.3 药代动力学

健康成年志愿者与有CF患者中暴露比较Lumacaftor的暴露(AUC)较高约2-倍。健康成年志愿者和有CF患者间依伐卡托的暴露相似。在健康受试者每天2次给药后，是一般地治疗后约7天达到lumacaftor和依伐卡托的稳态血浆浓度，对lumacaftor有一个积蓄比值约1.9。由于lumacaftor的CYP3A诱导作用依伐卡托的稳态暴露是较低于第1天。

吸收

当一个单剂量lumacaftor/依伐卡托与含脂肪食物被给予，lumacaftor暴露为约2倍较高和依伐卡托暴露为约3倍较高于在空腹状态服用。

多次口服剂量给予lumacaftor与依伐卡托联合后，跨越范围剂量200 mg每24小时至400 mg每12小时lumacaftor的暴露一般地与剂量正比例增加。在进食状态Lumacaftor的tmax中位(范围)为约4.0 小时(2.0; 9.0)。

多次口服剂量给予依伐卡托与lumacaftor联合后，从50 mg每12小时至250 mg每12小时范围，依伐卡托的暴露一般地随剂量增加。在进食状态依伐卡托中位tmax(范围)为约4.0小时(2.0; 6.0)。

分布

Lumacaftor是约99%结合至血浆蛋白，主要地与白蛋白。在进食状态口服给予200 mg每24小时共28天至CF患者，表观分布容积均数(±SD)为86.0(69.8) L。

依伐卡托是约99%结合至血浆蛋白，主要地至α1-酸性糖蛋白和白蛋白。

消除

在CF患者中lumacaftor的半衰期为约26小时。对CF患者Lumacaftor典型的表观清除率，CL/F(CV)，被估计为2 38 L/hr(29.4%)。在健康受试者中当与lumacaftor给予时，依伐卡托的半衰期为约9小时。对CF患者当与lumacaftor联用时，依伐卡托典型的CL/F(CV)估计是25.1 L/hr(40.5%)。

代谢

Lumacaftor在人中没有被广泛地代谢与lumacaftor的大多数在粪中未变化被排泄。在体外和在体内数据表明lumacaftor是主要地通过氧化和糖基化作用代谢。

依伐卡托在人中被广泛地代谢。在体外和在体内数据表明依伐卡托是主要地被CYP3A代谢。M1和M6是依伐卡托在人中两个主要的代谢物。

排泄

Lumacaftor的口服给予后，lumacaftor(51%)的大多数在粪中未变化被排泄。lumacaftor及其代谢物在尿中有很小消除(在尿中只回收总放射性的8.6%与0.18%为未变化母体)。

口服给予单独依伐卡托后，代谢转化后在粪中消除大多数依伐卡托(87.8%)。在尿中依伐卡托及其代谢物有很小消除(在尿中仅回收总放射性的6.6%)。

特殊人群

小儿年龄人群

以下关于成年和儿童人群间暴露结论是根据群体药代动力学(PK)分析

儿童患者12至小于18岁

口服ORKAMBI的药片后，lumacaftor 400 mg/依伐卡托250 mg每12小时，均数lumacaftor(±SD) AUCss为253(68.6) μg/mL*h而相似于均数AUCss在成年患者给予ORKAMBI片，lumacaftor 400 mg/依伐卡托250 mg每12小时。均数依伐卡托(±SD)AUCss为3.84(1.54) μg/mL*h和是相似于均数AUCss在成年患者给予ORKAMBI片，lumacaftor 400 mg/依伐卡托250 mg每12小时[见在特殊人群中使用(8.4)]。

性别

ORKAMBI的药代动力学评价是利用来自给予lumacaftor与依伐卡托联用临床研究群体PK分析。结果表明对lumacaftor和依伐卡托药代动力学参数男性和女性间无临床上相关差别。

肾受损

在有肾受损患者未曾用ORKAMBI进行药代动力学研究[见在特殊人群中使用(8.7)]。

肝受损

多次剂量lumacaftor/依伐卡托共10天后，有中度受损肝功能受试者(Child-Pugh类别B，评分7至9)与人口统计参数匹配健康受试者比较，对lumacaftor和依伐卡托两者有约50%较高暴露(AUC0-12h)和约30%较高Cmax。

在有轻度(Child-Pugh类别A，评分5至6)或严重肝受损(Child-Pugh类别C，评分10至15)接受ORKAMBI患者中未曾进行药代动力学研究[见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.1)，不良反应(6)，和在特殊人群中使用(8.6)]。 

药物相互作用研究

用lumacaftor/依伐卡托和其他药物可能将被共同给药或药物常用作对药代动力学相互作用研究探针进行药物相互作用研究[见药物相互作用(7)].

对Lumacaftor/依伐卡托影响其他药物潜能

Lumacaftor是一种CYP3A的强诱导剂。lumacaftor与依伐卡托，一种敏感的CYP3A底物的共同给药，减低依伐卡托暴露80%。

依伐卡托是一种弱CYP3A的抑制剂当给予作为单药治疗。Lumacaftor/依伐卡托治疗的净效应是强CYP3A诱导[见药物相互作用(7.3)]。

根据在体外结果显示P-gp抑制作用和PXR激活作用，lumacaftor有抑制和诱导P-gp两者的潜能。一项临床研究用依伐卡托单药治疗显示依伐卡托是P-gp的一个弱抑制剂。因此，ORKAMBI与P-gp底物的同时使用可能改变这些底物的暴露[见药物相互作用(7.5)]。

在体外研究提示lumacaftor有诱导CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，和CYP2C19潜能；在体外还观察到CYP2C8和CYP2C9的抑制作用。在体外研究提示依伐卡托可能抑制CYP2C9。因此， ORKAMBI与CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，和CYP2C19底物的同时使用可能改变这些底物的暴露[见药物相互作用(7.4)]。

对其他药物影响Lumacaftor/依伐卡托潜能

Lumacaftor暴露不受同时CYP3A诱导剂或抑制剂影响。当与lumacaftor联合给予时依伐卡托的暴露被同时CYP3A诱导剂减低和被同时CYP3A抑制剂增加[见剂量和给药方法(2.3)，警告和注意事项(5.4)，和药物相互作用(7)]。

表3中显示The effects of 共同给药药物对lumacaftor和依伐卡托的暴露的影响[见剂量和给药方法(2.3)，警告和注意事项(5.4)，和药物相互作用(7)]。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损

没有用ORKAMBI进行致癌性，致突变性，或生育力受损的研究；但是，对个体组分可得到研究，lumacaftor和依伐卡托，如下面所描述。

Lumacaftor

在转基因Tg.rasH2小鼠中进行一项26-周研究评估lumacaftor的致癌性潜能。在Tg.rasH2小鼠中在雌性和雄性小鼠在lumacaftor口服剂量分别直至1500和2000 mg/kg/day未观察到致癌性证据。

在以下试验中Lumacaftor对遗传毒性是阴性：Ames试验对细菌基因突变，在在中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验，和在体内小鼠微核试验。.

在雄性和雌性大鼠中在口服剂量1000 mg/kg/day(在lumacaftor AUC基础上分别MRHD的约3和8 倍)Lumacaftor对生育力和生殖行为指数没有影响。

依伐卡托

在小鼠和大鼠进行两年研究评估依伐卡托的致癌性潜能。在依伐卡托口服剂量至分别200 mg/kg/day和50 mg/kg/day，(根据依伐卡托及其代谢物的总和AUCs，MRHD约等同于3和10倍)时，在小鼠和大鼠未观察到只肿瘤性的证据。

依伐卡托对遗传毒性是阴性在以下试验：Ames试验对细菌基因突变，在中国仓鼠卵巢细胞在体外染色体畸变试验，和在体内小鼠微核试验。.

在雄性和雌性大鼠在口服剂量200 mg/kg/day(根据依伐卡托及其代谢物总和AUCs，MRHD的约15倍)依伐卡托损害生育力和生殖行为指数。在雌性在200 mg/kg/day观察到动情间期延长增加。当母兽早期妊娠前和期间被给药。在大鼠在200 mg/kg/day(根据依伐卡托及其代谢物的总和AUCs约MRHD的15倍)依伐卡托还增加所有不能存活胚胎雌性数目和减低黄体，植入，和活胚胎。在雄性和雌性大鼠在200 mg/kg/day时这些生育力和生殖行为的损伤是被归咎于严重毒性。在口服剂量≤100 mg/kg/day(根据依伐卡托及其代谢物的总和AUCs约MRHD 8倍)未观察到对雄性和雌性生育力和生殖行为指数影响。.

13.2 动物毒理学和/或药理学

用伐卡托从产后7-35天在口服剂量水平10 mg/kg/day和更高(根据依伐卡托和代谢物总和AUCs对ORKAMBI的依伐卡托组分约MRHD的0.3倍)在给药的幼年大鼠见到白内障。在老年动物中未曾观察到这个发现。

14 临床研究

剂量范围

为临床计划剂量范围主要地组成一项双盲，安慰剂-对照，多-队列试验其中包括97例高加索有CF患者(对F508del突变纯合子)18岁和以上有一个筛选预测的 1 秒钟内用力呼气量百分比[ppFEV1] ≥40。在该试验中，76例患者(对F508del突变纯合子)被随机化至接受单独lumacaftor在一天一次剂量200 mg，400 mg，或600 mg或400 mg q12h共28天接着加入依伐卡托250 mg q12h和27例患者(对F508del突变纯合子或杂合子)接受安慰剂。最初28-天lumacaftor单药治疗阶段期间，用lumacaftor治疗与安慰剂比较显示ppFEV1一个剂量-依赖减低。对200 mg每天1次，400 mg每天1次，600 mg每天1次，和400 mg q12h lumacaftor剂量，与安慰剂比较ppFEV1在第28天从第1天的变化分别为0.24，-1.4，-2.7，和-4.6。添加依伐卡托250 mg q12h后，在第56天ppFEV1从第1天的变化与安慰剂比较分别为3.8，2.7，5.6，和4.2。

在这个试验中还评估汗氯化物。对200 mg每天1次，400 mg每天1次，600 mg每天1次，和400 mg q12h lumacaftor剂量，Lumacaftor初始28天单药治疗后，汗中氯化物与安慰剂比较在第28天从第1天的变化分别为-4.9，-8.3，-6.1，和-8.2 mmol/L。添加依伐卡托250 mg q12h后，与安慰剂比较汗氯化物在第56天时从第1天的变化分别是-5.0，-9.8，-9.5，和 -11 mmol/L。

这些数据支持在在验证性试验中lumacaftor 400 mg/依伐卡托250 mg q12h(ORKAMBI)和lumacaftor 600 mg每天1次/依伐卡托250 mg q12h的评价。.

验证

在对在CFTR基因中对F508del突变是纯合子有CF患者中的两项随机化，双盲，安慰剂-对照，24-周临床试验(试验1和2)在1108例临床上稳定有CF患者其中369例患者接受ORKAMBI每天2次评价ORKAMBI的疗效。

试验1被评价的549例有CF患者是年龄12岁和以上(均数年龄25.1岁)在筛选时ppFEV1 40-90间[在基线时均数ppFEV1 60.7(范围：31.1至94.0)]。试验2被评价的559例患者年龄12岁和以上(均数年龄25.0岁) 在筛选时有ppFEV1 40-90间[在基线时均数ppFEV1 60.5(范围：31.3至99.8)]。患者有有机体例如新洋葱伯克霍尔德杆菌伯克霍尔德氏菌[Burkholderia cenocepacia]，Burkholderia dolosa，或脓肿分枝杆菌[Mycobacterium abscessus]定居[colonization]病史，或患者有3个或更多异常肝功能试验(ALT，AST，AP，GGT ≥3 × ULN或总胆红素 ≥2 ×ULN)被排除。

在两项试验中患者都被随机化1:1:1接受或ORKAMBI(lumacaftor 400 mg q12h/依伐卡托250 mg q12h；或lumacaftor 600 mg每天1次/依伐卡托250 mg q12h)或安慰剂。患者服用研究药物与含脂肪食物共24周此外对他们的处方CF治疗(如，支气管扩张剂，吸入性抗生素，阿法链道酶[dornase alfa]，和高渗盐水)。

在两项试验中主要疗效终点是肺功能变化被在24周时用ppFEV1从基线的绝对变化测量，评估作为在16周和在24周时治疗效应的平均数。在两项试验中，用ORKAMBI治疗导致ppFEV1的统计显著改善。ORKAMBI和安慰剂间对在24周时ppFEV1从基线的绝对变化治疗差别(评估为在16周时和在24周时治疗效应的平均数)在试验1中为2.6百分比点[95% CI(1.2，4.0)] (P=0.0003)和在试验2中为3.0百分比点[95% CI(1.6，4.4)](P<0.0001)。在24周治疗期这些 变化持续至始至终(图1)。观察到ppFEV1中的改善不管年龄，疾病严重程度，性别，和地理区域。

图1.在试验1和试验2中每次随访时预测的FEV1百分率从基线的绝对变化。

关键次要疗效变量包括在24周时 ppFEV1相对变化，评估作为在16周和24周时治疗效应平均数；在24周时 BMI从基线绝对变化；在24周时囊性纤维化修订的呼吸域问卷评分中从基线绝对变化，对有CF患者相关呼吸症状的一种测量例如咳嗽，痰量，和呼吸困难；实现用16周和24周ppFEV1从基线相对变化均数≥5%患者的比例；和至24周肺加重数。这些试验的目的，一个肺加重被定义为抗生素治疗变化(IV，吸入，或口服)作为4或更多12 个事先-指定是窦肺体征/症状的结果。

16 如何供应/贮存和处置

ORKAMBI(lumacaftor 200 mg/依伐卡托125 mg)是以粉红色，椭圆形片供应；各片含200 mg的lumacaftor和125 mg的依伐卡托，在一侧用黑墨汁印有“2V125”和另一侧平坦，和被包装如下：

112–计数片盒含一个4-周供应(每周4盒7每天泡罩带有4片每条)。NDC 51167-809-01

贮存在20-25°C(68-77°F)；外出允许至15-30°C(59-86°F)[见USP控制室温]。

17 患者咨询资料

忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。

晚期肝病

告知患者在有晚期肝病患者有些用ORKAMBI治疗患者发生肝功能恶化。在这些患者中如使用ORKAMBI，治疗的开始后他们应被严密监视和剂量应被减低[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.1)]。

在肝功能和测试中异常

告知患者在用ORKAMBI治疗患者中曾发生肝功能异常。开始ORKAMBI前，治疗第一年期间每3个月，和其后每年将进行血液测试转氨酶(ALT和AST)和胆红素[见警告和注意事项(5.2)]。

呼吸事件

告知患者ORKAMBI治疗的开始期间更常胸部不适，呼吸困难，和呼吸异常。建议治疗的开始期间另外监视有ppFEV1 <40患者[见警告和注意事项(5.3)]。

药物相互作用与CYP3A抑制剂和诱导剂

要求患者告诉你他正在服用的所有医药，包括任何草药补充物或维生素。建议与敏感CYP3A底物或CYP3A底物与一个狭窄治疗指数不共同给药[见警告和注意事项(5.4)，药物相互作用(7)，和临床药理学(12.3)]。

指导患者计划生育用另外方法因为激素避孕药将不应是可靠有效避孕方法和当与ORKAMBI共同给药有月经-相关不良反应的发生率增加[见警告和注意事项(5.4)，不良反应(6.1),和药物相互作用(7.11)]。

在患者服用强CYP3A抑制剂(如，伊曲康唑)中，对治疗的第一周当开始ORKAMB指导患者减低ORKAMBI的剂量至每天1片。这个阶段后，建议继续推荐每天剂量[见剂量和给药方法(2.3)，药物相互作用(7.1)，和临床药理学(12.3)]。

患者应被指导告诉他们的医生如他们停止ORKAMBI共超过一周而他们还服用一种强CYP3A抑制剂因为在再开始ORKAMBI的剂量将需要减低。治疗再-开始第一周ORKAMBI的剂量 应被减低至每天1片。这个阶段后，继续用推荐的每天剂量[见剂量和给药方法(2.3)，药物相互作用(7.1)，和临床药理学(12.3)]。

在有肝受损患者中使用

告知有中度肝受损患者(Child-Pugh类别B)减低ORKAMBI剂量至早晨2片和傍晚1片。

如开始ORKAMBI在有严重肝受损患者中，权衡治疗的风险和获益后，指导患者服用一个最大剂量1片(lumacaftor 200 mg/依伐卡托125 mg)每12小时，或更低[见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.1)，不良反应(6.1), 和临床药理学(12.3)]。

给药

告知患者当与含脂肪食物服用ORKAMBI被机体吸收最佳。一个典型的CF饮食将满足这个要求。含脂肪食物的实例包括蛋类，鳄梨，坚果，黄油，花生酱，奶酪比萨，全奶乳制品(例如全乳，奶酪，和酸奶)等[见剂量和给药方法(2.1)和临床药理学(12.3)]。

告知患者如丢失一剂和他们在6小时内记起丢失剂量，患者应与含脂肪食物服用。如在寻常给药时间超过6小时，患者应跳过该剂量和对下一剂量恢复正常给药时间表。患者应被告知不要双倍剂量组成忘记剂量[见剂量和给药方法(2.1)]。

白内障

告知患者有些儿童和青少年接受依伐卡托，ORKAMBI的一种组分曾注意到眼晶体的异常(白内障)。建议在儿童患者开始ORKAMBI治疗基线和随访眼科检查[见警告和注意事项(5.5)]。