批准日期：2016年3月30日；公司 Jazz Pharmaceuticals plc

美国FDA批准在接受来自血或骨髓干细胞移植患者对罕见病第一个治疗
FDA的药品评价和研究中心中血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，M.D.说：“准满足移植社会接受化疗和HSCT患者治疗这个罕见但频繁致命性合并症显著需求。” 优先审评状态和孤儿药物指定
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208114lbl.pdf

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用DEFITELIO NUCALA®所需所有资料。请参阅DEFITELIO完整处方资料。
DEFITELIO(去纤维钠[defibrotide-sodium])注射液，为静脉使用
适应证和用途
DEFITELIO是适用为有肝小静脉闭塞病(VOD)，也称为肝窦阻塞综合征(SOS)，造血干细胞移植(HSCT)后有肾或肺功能失调成年和儿童患者的治疗。(1)

剂量和给药方法
给予DEFITELIO 6.25 mg/kg每6小时给予作为2-小时静脉输注。(2.1)

治疗共最小21天。如21天后VOD的体征和症状没有解决。继续治疗直至解决。(2.1)

剂型和规格
注射液：200 mg/2.5 mL(80 mg/mL)在一个单次-患者-使用小瓶。(3)

禁忌证
⑴同时给药与全身抗凝剂或纤维蛋白溶解疗法。(4)

⑵对DEFITELIO或对任何赋形剂已知超敏性。(4)

警告和注意事项
⑴出血：监视患者对出血。如发生显著出血不给或终止DEFITELIO。(2.3，5.1)

⑵超敏性反应：如发生严重或危及生命过敏反应，终止DEFITELIO，按照标准医护治疗，和监视直至体征和症状解决。(2.3，5.2)

不良反应
用DEFITELIO治疗最常见不良反应(发生率 ≥10%和独立的因果关系)为低血压，腹泻，呕吐，恶心和鼻出血。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系Jazz制药公司电话1-800-520-5568或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物相互作用
DEFITELIO可能增强抗血栓形成/纤溶蛋白溶解药物的活性。(7)

完整处方资料
1 适应证和用途
DEFITELIO是适用为有肝小静脉闭塞病(VOD)，也被称为肝窦阻塞综合征(SOS)，造血干细胞移植(HSCT)后有肾或肺功能失调成年和儿童患者的治疗。

2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
DEFITELIO对成年和儿童患者的推荐剂量为6.25 mg/kg每6小时给予作为一个2-小时静脉输注。该剂量应根据患者的基线体重，被定义为对HSCT制备方案前为患者的体重。

给予DEFITELIO共最小21天。如21天后肝VOD的体征和症状没有解决，继续DEFITELIO直至VOD的解决或直至最大60天。

2.2 给药指导

●输注前DEFITELIO必须被稀释[见剂量和给药方法(2.4)]。

●DEFITELIO的给药前，确证患者没有经受临床上意义的出血和是对不超过一种血管加压素血流动力学上稳定[见警告和注意事项(5.1)]。

●通过历时一个2-小时期间恒定静脉输注给予DEFITELIO。

● 利用装备有一个0.2 微米在线过滤器一个输注组件给予稀释好的DEFITELIO溶液。给药前和后立即用5%葡萄糖注射液，USP或0.9% 氯化钠注射液，USP 冲洗静脉给药线(周边或中央)。

● DEFITELIO不要和其他静脉药物同时地在相同静脉线内共同给药。

2.3 修改治疗
修改治疗，包括暂时或永久终止DEFITELIO，应遵循表1中建议。

2.4 制备指导
用5%葡萄糖注射液，USP或0.9%氯化钠注射液，USP稀释DEFITELIO至一个浓度4 mg/mL 至20 mg/mL。历时2小时给予稀释的溶液。

小瓶不含抗微生物防腐剂和被意向仅为单个-患者-使用。应遗弃被部分使用的小瓶。如在室温贮存时在四小时内使用稀释好的DEFITELIO溶液或在冰箱贮存时24小时内。如冰箱贮存，可一次制备直至四剂DEFITELIO。

制备指导：

●根据患者的个体基线体重(对HSCT准备方案前体重)确定剂量(mg)和DEFITELIO小瓶数。

●计算所需的DEFITELIO容积，对每个剂量从小瓶抽吸这个量和加入至含0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液输注袋制成一个最终浓度4 mg/mL至20 mg/mL。

●轻轻混合为输注溶液。

●非肠道药物产品在给药前，任何时候溶液和容器允许应视力观察颗粒物质和变色。仅应使用清澈溶液无可见颗粒。取决于稀释液的类型和量，稀释好溶液的颜色可能变化从无色至淡黄色。

3 剂型和规格
注射液：200 mg/2.5 mL(80 mg/mL)的去纤维钠为清澈，浅黄色至棕色溶液在一个单次-患者-使用玻璃小瓶。

4 禁忌证
在以下条件中禁忌DEFITELIO的使用：

●同时给药与全身抗凝剂或纤维蛋白溶解疗法[见警告和注意事项(5.1)]

●对DEFITELIO或对任何赋形剂已知超敏性[见警告和注意事项(5.2)]

5 警告和注意事项
5.1 出血
在体外DEFITELIO增加纤溶酶的活性，和痰可能增加有VOD患者中造血干细胞移植(HSCT)后出血的风险。在有活动性出血患者不要开始DEFITELIO。对患者监视出血的体征。如患者用DEFITELIO发生出血，终止DEFITELIO，治疗患病原因，和提供支持性医护直至出血已停止[见剂量和给药方法(2.3)]。

DEFITELIO和一种全身性抗凝剂或纤维蛋白溶解疗法(不包括使用为常规维持或中央静脉线重新打开)的同时使用可能增加出血的风险。DEFITELIO治疗前终止抗凝剂和纤维蛋白溶解药，和考虑延迟DEFITELIO给药的开始直到抗凝剂的效果有所减轻[见禁忌证(4)]。

5.2 超敏性反应
在低于2%的用DEFITELIO治疗患者曽发生超敏性反应。这些反应包括皮疹，荨麻疹和血管水肿。被报道在一例以前曽接受DEFITELIO患者一例过敏性反应。为超敏性反应监视患者。尤其是如有以前暴露病史。如发生严重超敏性反应，终止DEFITELIO，按照标准医护治疗，和监视直至症状解决[见剂量和给药方法(2.3)]。

6 不良反应
在说明书其他节更详细讨论以下不良反应：

●出血[见警告和注意事项(5.1)]

●超敏性反应[见警告和注意事项(5.2)]

6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在176例HSCT后有肝VOD与肺和/或肾功能失调的成年和儿童患者中用DEFITELIO 6.25 mg/kg每6小时治疗后确定DEFITELIO的安全性[见临床研究(14)]。如在研究纳入时有显著急性出血，活动性B-D级别移植物对宿主病，或对多种血管加压剂招募以提供血压支持的患者被排除这些试验外。为在临床试验中记录不良事件的目的，事件如它们与肝VOD相关时将不需要报告，或如它们是造血干细胞移植(HSCT)后预期将发生，除非它们是严重或4-5级。

安全性人群的中位年龄为25岁(范围，1个月至72岁)，和63%是 ≥17岁。总共60%患者为男性，78%为白种人，89%曽进行异体HSCT，和43%对基本诊断是急性白血病。在研究纳入时，13%为依赖透析和18%为依赖通气。DEFITELIO被给予共中位21天(范围：1至83 天)。

对102例患者可得到关于不良反应导致永久终止DEFITELIO信息，和这些患者的35例(34 %) 有一个永久终止不良反应。不良反应导致永久终止包括在5例(5%)患者肺泡出血；肺出血，低血压，导管部位出血，和多-器官衰竭，各3例(3%)患者；和脑 出血和脓血症，各2例(2%)患者。

对所有176例患者得到关于任何级别不良反应信息。最常见不良反应(发生率≥10%和独立的因果关系)为低血压，腹泻，呕吐，恶心，和鼻出血。最常见严重不良反应(发生率≥5%和独立的因果关系)为低血压(11%)和肺泡出血(7%)。对104例(59%)患者被报道任何类型出血事件和任何级别，和在35例(20%)事件为4-5级。

表2 展示用DEFITELIO治疗患者中独立的因果关系≥10%任何级别或4/5级≥2%不良反应。

7 药物相互作用
抗血栓药物

DEFITELIO可能增强 抗血栓/纤维蛋白溶解药例如肝素或阿替普酶药效动力学活性。禁忌DEFITELIO与抗血栓或纤维蛋白溶解药的同时使用因为出血风险增加[见禁忌证(4)]。

8.5 老年人使用
DEFITELIO的临床研究没有包括足够数量年龄65和以上受试者以确定他们反应是否不同于较年轻受试者。其他报道的临床经验没有确定老年人和较年轻患者间反应中差别。

10 药物过量
没有已知的用DEFITELIO过量的病例。对DEFITELIO没有已知的抗毒物，和DEFITELIO是不可透析的。如发生药物过量，开始一般支持性措施。

11 一部描述
去纤维钠[Defibrotide sodium]是一个寡核苷酸混合物有前纤维蛋白溶解[profibrinolytic]性质。去纤维钠的化学名为多脱氧核糖核苷酸[polydeoxyribonucleotide]，钠盐。去纤维钠是一个 主要是单链的多分散的混合(ss)多脱氧核糖核苷酸钠盐来源于猪小肠组织有一个均数加权[mean weighted]分子量13-20 kDa，和一个效力27-39和28-38生物学单位每mg当用两种分开的测量通过去纤维钠，纤溶酶和一个纤溶酶底物间接触测定形成产品的释放。去纤维钠的主要结构显示如下：

DEFITELIO(去纤维钠[defibrotide sodium])注射液是一种清澈，浅黄色至棕色，无菌，无防腐剂溶液在一个单次-患者-使用小瓶为静脉使用。每毫升注射液含80 mg的去纤维钠和10 mg 枸橼酸钠，USP，在注射用水，USP。盐酸，NF，和/或氢氧化钠，NF，可能被用于调整pH 至6.8-7.8。

12 临床药理学
12.1 作用机制
去纤维钠的作用机制尚未完全阐明。在体外，去纤维钠增强纤溶酶 水解纤维蛋白凝块的酶活性。研究评价去纤维钠对内皮细胞(ECs)药理学效应是主要地在人微血管内皮细胞系中进行。在体外，去纤维钠增加组织纤溶酶原激活剂(t-PA)和血栓调节蛋白表达，和减低von Willebrand因子(vWF)和纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)表达，因此减低EC活化和增加EC-介导的纤维蛋白溶解。去纤维钠保护ECs免受化疗，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，血清饥饿，和灌注所致损伤。

12.2 药效动力学
心脏电生理学

在一个剂量最大推荐剂量的2.4倍，DEFITELIO不延长QTc间期至任何临床上相关程度。

PAI-1抑制作用

在研究2中在一项开拓性基础上评估PAI-1的血浆浓度作为疗效的潜在药效动力学标志物。PAI-1是t-PA一种抑制剂和因此纤维蛋白溶解的。在有完全缓解(CR)患者和在第+100天活着患者中均数PAI-1水平在第7和14天时较低于基线，但这个趋势没有达到统计显著性。按治疗或结局均数PAI-1水平中无统计意义的差别。

12.3 药代动力学
吸收

静脉给药后，约在每次输注结束时发生去纤维钠血浆峰浓度。

分布

去纤维钠是高度结合至人血浆蛋白(均数93%)和有一个分布容积8.1至9.1 L。

消除

通过尿排泄接着代谢可能是消除的主要途径。估算的总清除率为3.4至6.1 L/h，去纤维钠的消除半衰期为低于2小时。在VOD患者中初次和多次-剂量给予6.25 mg/kg每6小时共5天后观察到相似的血浆浓度图形。因此，多次剂量给药后预期无积蓄。

代谢

虽然去纤维钠在体内血浆中降解的精确途径是很大是未知，曽被建议是核酸酶，核苷酸脢，核苷酶，脱氨基酶，和磷酸化酶代谢多聚核苷酸逐步地至寡核苷酸，核苷酸，核苷，和然后至游离的2'-脱氧核糖，嘌呤和嘧啶碱基。

在体外通过与来自不同年龄供体人肝细胞培养研究去纤维钠的生物转化和显示去纤维钠 不被人肝细胞进行可感知的代谢。

排泄

6.25 mg/kg至15 mg/kg剂量的DEFITELIO作为2-小时输注给药后，约5-15% of的总剂量被排泄在尿中为去纤维钠，与多数在头4小时期间被排泄。

年龄：儿童人群

在儿童患者收集的PK数据不充分不能下结论。

肾受损

在有依赖血液透析肾病终末期(ESRD)患者血液透析期间和在不透析天，和严重肾病或ESRD不需要透析患者中评价DEFITELIO的6.25 mg/kg作为2-小时静脉输注的安全性，耐受性，和药代动力学。去纤维钠不被血液透析去除，对去纤维钠的血浆清除率无值得注意影响。末端半衰期为恒定地小于2小时，和重复给予后去纤维钠无积蓄。在有严重肾受损或ESRD患者去纤维钠暴露(AUC)为在匹配健康受试者观察到较高50%至60%。单次-和多次-剂量给药后去纤维钠峰浓度(Cmax)为较高35%至37%。

药物相互作用

在治疗剂量可能没有药代动力学药物-药物相互作用。来自体外用人生物材料研究数据显示去纤维钠不诱导主要药物代谢酶(CYP1A2，CYP2B6，CYP3A4，UGT1A1)或抑制(CYP1A2，CYP2B6，CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，UGT1A1，UGT2B7)和不是主要药物摄取转运蛋白(OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP1B3)或流出转运蛋白(P-gp和BCRP)的一个底物或抑制剂。

有某些证据(动物研究，体外体内人血浆，和健康志愿者)去纤维钠可能增强肝素和阿替普酶[alteplase]药效动力学活性[见药物相互作用(7)]。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育率受损
未曽用静脉给予去纤维钠进行致癌性研究。

去纤维钠在体外在细菌回复突变试验(Ames试验)不是致突变性。在一项体外染色体致畸试验在中国仓鼠卵巢细胞或一项来自大鼠通过静脉体内输注给予去纤维钠进行骨髓中微核试验去纤维钠不是致染色体断裂。

没有用去纤维钠通过静脉途径进行生育力研究。在重复剂量一般毒理学研究，当静脉给予大鼠和犬去纤维钠共直至13周，对雄性或雌性生殖器官无影响。

13.2 动物毒理学和/或药理学
在大鼠和犬中13-周毒性研究中，静脉给予去纤维钠短暂地延长活化的部分凝血酶时间(APTT) 在大鼠1200和4800 mg/kg/day作为连续输注给予和在犬中在300和1600 mg/kg/day在2-小时输注给予每天4次，在大鼠在4800 mg/kg/day时凝血酶原时间(PT)也短暂地延长。在mg/m2的基础上在比人临床剂量25 mg/kg/day较高至少6倍时观察到这些发现。根据观察到的剂量-依赖反应对APTT和PT的影响可能是由于对凝血反应的直接影响。

14 临床研究
在三项研究调查研究DEFITELIO的疗效：两项前瞻性临床试验(研究1和研究2)，和一项扩展的访问研究(研究3)。

研究1纳入102例成年和儿童患者在DEFITELIO治疗组根据以下标准有一个VOD诊断(胆红素至少2 mg/dL和至少有以下发现之二：肝肿大，腹水，和HSCT后+21天体重增量大于5%)与一个HSCT后+28天多器官功能失调诊断(肺，肾，或二者)。剂量6.25 mg/kg治疗组每6小时输注DEFITELIO给予共最小21天和继续直至患者出院。被纳入DEFITELIO治疗组患者不允许接受同时药物例如肝素[heparin]，华法林[warfarin]，或阿替普酶因为出血风险增加。

研究2包括HSCT后有肝VOD和多-器官功能失调诊断成年和儿童患者，有75例用DEFITELIO在剂量6.25 mg/kg输注每6小时治疗患者。计划的最小治疗时间为14天。治疗可被继续直至肝VOD体征解决。

研究3是一项对DEFITELIO为有肝VOD成年和儿童患者治疗扩展访问计划。在351例曽接受一个HSCT和发生肝VOD与肾或肺功能失调患者中评价去纤维的疗效。所有患者接受DEFITELIO在一个剂量6.25 mg/kg输注每6小时。

下面表3中提供在这些研究中对被治疗患者基线人口统计和细节。

DEFITELIO的疗效是根据在HSCT后+ 100天时生存。在研究1中，在移植后100天时生存率为38%(95% CI：29%，48%)。在研究2中移植后100天时生存率为44%(95% CI：33%，55%)。在研究3中， + 100天生存为45%(95% CI：40%，51%)。

根据发表的报告和对有肝VOD与肾或肺功能失调接受支持医护或除DEFITELIO外其他干预患者等级数据的分析，+100天期望生存率为21%至31%。

16 如何供应/贮存和处置
DEFITELIO(去纤维钠)注射液是在一个单次-患者-使用，透明玻璃小瓶作为一个清澈，浅黄色至棕色，无菌，无防腐剂溶液为静脉输注供应。每小瓶(NDC 68727-800-01)含200 mg/2.5 mL(在一个浓度80 mg/mL)的去纤维钠。

DEFITELIO(去纤维钠)注射液的每个纸箱(NDC 68727-800-02)含10个小瓶。

贮存DEFITELIO(去纤维钠)注射液在20°C-25°C(68°F-77°F)；外出允许15° C至30°C(59°F至 86°F)间(见USP控制室温)。

17 患者咨询资料
●出血：忠告患者和护理人员DEFITELIO可能增加出血风险。指导患者任何出血的提示性体征或症状立即报告(不寻常出血，易瘀伤，尿或粪中血，头痛，混乱，言语不清，或视力改变)[见警告和注意事项(5.1)]。

●超敏性反应：询问患者他们以前是否曽被用去纤维钠治疗过。指导患者对过敏反应是风险，包括过敏性反应。描述过敏反应的症状，包括过敏性反应，和指导患者注意如他们经受这类症状立即寻求医学关注[见警告和注意事项(5.2)]。