批准日期：2015年12月22日；公司：AstraZeneca Pharmaceuticals LP

FDA的药品评价和研究中心中肺。过敏和风湿学产品室主任 Badrul Chowdhury，M.D.说："控制高尿酸血症对痛风的长期治疗是至关重要," "Zurampic为在其一生可能发生痛风的百万人们提供一种新治疗选择。"
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/207988lbl.pdf

这些重点不包括安全和有效使用ZURAMPIC所需所有资料。请参阅ZURAMPIC完整处方资料。
ZURAMPIC®(lesinurad)片，为口服使用
美国初次批准：2015 
 
适应证和用途
ZURAMPIC是一种URAT1抑制剂适用与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用为与痛风关联高尿酸血症的治疗在患者单独用一种黄嘌呤氧化酶抑制剂未实现目标血清尿酸水平。(1)

使用限制：

⑴ 建议对无症状高尿酸血症的治疗不用ZURAMPIC。(1.1)

⑵ ZURAMPIC不应用作单药治疗。(1.1，5.1)

剂量和给药方法
⑴ ZURAMPIC被推荐在200 mg每天1次与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，包括别嘌呤醇[allopurinol]或非布索坦[febuxostat]。ZURAMPIC的最大每天剂量是200 mg。(2.1)

⑵ 未能服用ZURAMPIC与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂可能增加肾不良反应风险。(2.1，5.1)

⑶ ZURAMPIC片应在早晨与食物和水服用。(2.1)

⑷应指导患者处于被很好水化。(2.1)

⑸ 开始ZURAMPIC前评估肾功能。如eCLcr是低于45 mL/min不要开始ZURAMPIC。(2.2)

⑹如eCLcr持续地下降低于45 mL/min终止ZURAMPIC。(2.2)

剂型和规格
片：200 mg。(3)

禁忌证
严重肾受损，肾病终末期，肾移植受体，或用透析患者。(4，8.6)

警告和注意事项

⑴ 肾事件： ZURAMPIC开始后曽发生肾功能相关不良反应，在400 mg剂量观察到较高发生率，用单药治疗发生率最高。用ZURAMPIC治疗开始和期间监视肾功能，尤其是有eCLcr 低于60 mL/min患者，和评价急性尿酸肾病的体征和症状.(5.1)

⑵ 心血管事件：用ZURAMPIC观察到重大不良心血管事件；尚未确定因果相互关系。(5.2)

不良反应
在12-个月对照临床试验中最常见不良反应(发生大于或等于2%用Zurampic治疗与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用患者和比用单独黄嘌呤氧化酶抑制剂更频)是头痛，流感，血肌酐增加，和胃食管反流病，(6.1)

报告怀疑不良反应，联系AstraZeneca电话1-800-236-9933或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物相互作用
⑴ 中度细胞色素P450 2C9(CYP2C9)抑制剂：谨慎使用。(7.1)

⑵ 敏感CYP3A底物：监视对CYP3A底物的疗效。(7.2)

特殊人群中使用
⑴ 肾受损：对有eCLcr低于45 mL/min患者建议不使用。(2.2，5.1，8.6)

⑵ 肝受损：建议对有严重肝受损患者不使用。(8.7)

完整处方资料 
 

1 适应证和用途
ZURAMPIC是适用与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用为高尿酸血症与痛风关联单独用黄嘌呤氧化酶抑制剂没有实现目标血清尿酸水平患者的治疗[见临床研究(14)]。

1.1 使用限制
建议ZURAMPIC不为无症状高尿酸血症的治疗。

ZURAMPIC 不应用作单药治疗[见警告和注意事项(5.1)]。

2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药

ZURAMPIC片是为口服使用和应被与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂共同给药，包括别嘌呤醇或非布索坦。

ZURAMPIC被建议在200 mg每天1次，这也是最大每天剂量。ZURAMPIC应经口，在早晨与食物和水。

当用医疗上适当剂量单独黄嘌呤氧化酶抑制剂不实现目标血清尿酸水平可添加ZURAMPIC。

对患者服用每天剂量别嘌呤醇低于300 mg(在患者有估算的肌酐清除率(eCLcr)低于60 mL/min或低于200 mg)建议不使用ZURAMPIC。服用ZURAMPIC如同黄嘌呤氧化酶抑制剂早晨剂量相同时间。如用黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗被中断，ZURAMPIC也应被中断。未能遵循这些指导可能增加肾事件风险[见警告和注意事项(5.1)]。

患者应被指导处于良好水化(如，2立升[68 oz]液体每天)。

2.2 有肾受损患者
有轻度或中度肾受损患者(eCLcr 45 mL/min或更大)无需剂量调整。有一个eCLcr低于45 mL/min患者不应开始ZURAMPIC。建议开始ZURAMPIC治疗前和其后定期评估肾功能[见警告和注意事项(5.1)]。建议有一个 eCLcr低于60 mL/min患者更频监视肾功能。当eCLcr持续地低于45 mL/min不应终止ZURAMPIC[见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.6)]。

2.3 痛风发作
尿酸降低治疗开始后可能发生痛风发作，包括ZURAMPIC，由于变化的血清尿酸水平导致从组织沉积动员尿酸盐。建议根据实践指南当开始ZURAMPIC预防痛风发作。

如ZURAMPIC治疗期间发生痛风发作，不需要终止ZURAMPIC。 痛风发作应被同时地处理，如对个体患者适当。

3 剂型和规格
ZURAMPIC 200 mg片为蓝色，椭圆形，膜包衣片凹陷有“LES200”。

4 禁忌证
以下情况禁忌使用ZURAMPIC：

● 严重肾受损(eCLcr低于30 mL/min)，肾病终末期，肾移植受体，或用透析患者[见特殊人群中使用(8.6)]

● 肿瘤溶解综合证或Lesch-Nyhan综合证[见特殊人群中使用(8.8)]。

5 警告和注意事项
5.1 肾事件
用ZURAMPIC 200 mg与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用治疗是伴随血清肌酐升高的发生率增高，其中大多数是可逆的[见不良反应(6)]。ZURAMPIC开始后曽发生与肾功能相关不良反应。A血清肌酐升高和肾-相关不良反应较高的发生率，包括急性肾衰的严重不良反应，随ZURAMPIC 400 mg观察到，与最高发生率为单药治疗。 ZURAMPIC不应使用作为单药治疗[见使用限制(1.1)]。

在有一个eCLcr低于45 mL/min患者中不应开始ZURAMPIC。ZURAMPIC开始前和其后定期，当临床上适用时应评价肾功能。建议有一个eCLcr低于60 mL/min患者[见肾受损(8.6)]或有血清肌酐升高治疗前值1.5至2倍更频监视肾功能。如血清肌酐被升高至治疗前值大于2倍ZURAMPIC治疗应被中断。在患者报告症状可能指示急性尿酸肾病包括腰痛，恶心或呕吐，中断治疗和及时测量血清肌酐。对血清肌酐异常没有另外解释不应再开始ZURAMPIC。

5.2 心血管事件
在临床试验中，观察到用ZURAMPIC重大不良心血管事件(被定义为心血管死亡，非-致命性心肌梗死，或非-致命性卒中)[见不良反应(6.1)]。未确定与ZURAMPIC因果相互关系。

6 不良反应
在其他节也讨论以下不良反应：

● 肾事件[见警告和注意事项(5.1)]

● 心血管事件[见警告和注意事项(5.2)]

6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

尽管曽研究其他剂量，ZURAMPIC的推荐剂量是200 mg每天1次与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用。

在3项随机化，安慰剂-对照研究ZURAMPIC与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用(研究1和2是与 别嘌呤醇和研究3是与非布索坦)共至12个月，总共511例，510例，和516例患者分别被用Zurampic 200 mg，ZURAMPIC 400 mg，和安慰剂治疗。用ZURAMPIC治疗的均数时间为11.2个月。人群均数年龄为52岁(18-82)，和95%为男性。在基线时，患者群的62%显示轻度或中度肾受损(eCLcr低于90 mL/min)和79%患者有至少一种共-患病包括高血压(65%)，高脂血症(45%)，糖尿病(17%)，和肾结石(12%)。

肾事件

ZURAMPIC致肾尿酸排泄增加，这可能导致肾事件包括血清肌酐，肾-相关不良反应，和肾结石短暂增加。这些肾事件在接受ZURAMPIC 400 mg，当作为单药治疗患者或与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用发生更频[见警告和注意事项(5.1)].

在表1中显示在12-个月安慰剂-对照试验与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用有血清肌酐升高患者数。这些升高大多数用ZURAMPIC 200 mg和ZURAMPIC 400 mg无治疗中断解决(表1)。

在表2中显示在接受ZURAMPIC 200 mg，ZURAMPIC 400 mg和安慰剂与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用患者报道的肾-相关不良反应，包括血肌酐增高和肾衰，和肾结石[见警告和注意事项(5.1)]。用ZURAMPIC“血肌酐增加” 报告的发生率较高和用ZURAMPIC 400 mg是最高。 表3中显示按基线肾功能类别肾-相关不良反应[见警告和注意事项(5.1)]。跨越基线肾功能类别用Zurampic与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用治疗患者血肌酐增加发生更频(表3)。

对ZURAMPIC 200 mg与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用(1.2%)和单独一种黄嘌呤氧化酶抑制剂(1%)肾-相关不良反应导致一种相似终止率和用ZURAMPIC 400 mg与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用(3.3%)一个较高率。在研究的12-个月对照期时在用ZURAMPIC 400 mg与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用患者报道严重肾-相关不良反应(1%)和单独一种黄嘌呤氧化酶抑制剂(0.4%)和用ZURAMPIC 200 mg与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用无患者。在非对照长期延伸期用ZURAMPIC 200 mg和ZURAMPIC 400 mg报道严重肾-相关不良反应。

单药治疗：在一项6-个月双盲，安慰剂-对照单药治疗研究，在单独接受ZURAMPIC 400 mg患者报道肾衰(9.3%)，血肌酐增加(8.4%)，和肾结石(0.9%)和接受安慰剂无患者[见警告和注意事项(5.1)和剂量和给药方法(2.1)]。在接受ZURAMPIC 400 mg患者24.3 %发生血清肌酐升高1.5-倍或更高和在接受安慰剂患者没有。

心血管安全性

心血管事件和死亡被裁定为重大不良心血管事件(心血管死亡，非致命性心肌梗死，和非致命性卒中)在ZURAMPIC的3期随机化对照研究。在随机化对照研究，有裁定重大不良心血管MACE事件(发生率每100例患者-暴露年) 患者数为：对安慰剂3(0.71)，对ZURAMPIC 200 mg当与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用为4(0.96)，和对ZURAMPIC 400 mg当与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用为8(1.94)。对ZURAMPIC 200 mg和400 mg与安慰剂比较发生率比值分别为1.36(95% CI：0.23，9.25)和2.71(95% CI：0.66，16.00)。

其他不良反应

表4中中总结用ZURAMPIC 200 mg与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用患者发生2%或更多和大于用一种黄嘌呤氧化酶抑制剂安慰剂患者观察到至少1%的不良反应。

7 药物相互作用
7.1 CYP2C9抑制剂，CYP2C9弱代谢型者，和CYP2C9诱导剂
当ZURAMPIC与CYP2C9的抑制剂共同给药和CYP2C9弱代谢型者中Lesinurad暴露增加，.在服用中度抑制剂CYP2C9(eg，氟康唑[fluconazole]，碘胺酮[amiodarone])，和CYP2C9弱代谢型者患者中应慎用ZURAMPIC[见临床药理学(12.3)]。

当ZURAMPIC与CYP2C9中度诱导剂(如，利福平[rifampin]，卡马西平[carbamazepine])共同给药Lesinurad暴露被减低，这可能减低ZURAMPIC的治疗作用[见临床药理学(12.3)]。

7.2 CYP3A底物
在健康受试者用ZURAMPIC和CYP3A底物进行相互作用研究，lesinurad减低西地那非[sildenafil]和氨氯地平[amlodipine]的血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。尽管与阿托伐他汀[atorvastatin]没有临床上显著相互作用，是敏感CYP3A底物HMG-CoA还原酶抑制剂可能受影响。应考虑同时药物是CYP3A底物减低疗效的可能性和应监视它们的疗效(如，血压和胆固醇水平)。

7.3 环氧化物水解酶抑制剂
体外研究提示lesinurad不是环氧化物水解酶的抑制剂；但是，环氧化物水解酶的抑制剂(即，丙戊酸[valproic acid])可能干扰lesinurad的代谢。ZURAMPIC不应与环氧化物水解酶抑制剂给药。

7.4 激素避孕药
激素避孕药，包括口服，可注射，经皮，和可植入形式，当 ZURAMPIC 是共同给药可能是不可靠。女性当服用ZURAMPIC时应实践另外避孕方法和不依赖单独用激素避孕。

7.5 阿司匹林[Aspirin]
阿司匹林在剂量高于325 mg每天可减低ZURAMPIC与别嘌呤醇联用的疗效。阿司匹林在剂量325 mg或低于每天(即，为心血管保护)不减低ZURAMPIC的疗效和可与ZURAMPIC共同给药。.

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结

对ZURAMPIC在妊娠妇女的使用没有可得到的人数据以告知药物-关联风险。在胚胎-胎儿发育研究在器官形成期时口服给予lesinurad至妊娠大鼠和兔在剂量产生母体暴露至在最大推荐人剂量(MRHD)暴露分别约45和10倍时观察到无致畸胎性或对胎儿发育影响。在围产期发育研究用lesinurad给予妊娠大鼠从器官形成期直至哺乳在剂量MRHD的约5倍，未观察到不良发育影响[见数据]。

在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算的背景风险分别是2-4%和15-20%。

数据

动物数据

在妊娠大鼠中一项胚胎-胎儿发育研究在器官形成期给药从怀孕第6-17天，在暴露至MRHD(在一个AUC基础上在母体口服剂量至300 mg/kg/day)的约45倍，lesinurad不是致畸胎性和不影响胎儿发育或生存。在妊娠兔一项胚胎-胎儿发育研究在器官形成阶段时给药从怀孕第7-20天，在暴露至MRHD(在AUC基础上在母体口服剂量至75 mg/kg/day)的约10倍时，lesinurad不是致畸胎性和不影响胎儿发育。在大鼠和兔在暴露等于或大于MRHD(在AUC基础上在母体在大鼠口服剂量300 mg/kg/day和在兔中25 mg/kg/day和更高)分别约45和4 倍时，观察到严重母体毒性，包括死亡率。

在一项妊娠雌性大鼠围产期发育研究，从怀孕第7天直至哺乳第20天给药， 在剂量为MRHD(在一个mg/m2 基础上 在一个母体剂量口服剂量100 mg/kg/day)的约5倍时，lesinurad对分娩或子代生长和发育没有影响。在大鼠中，血浆和乳汁lesinurad浓度是约相等。

8.2 哺乳
风险总结

没有关于ZURAMPIC在人乳汁中存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生产影响信息。Lesinurad在大鼠乳汁中存在[见特殊人群中使用(8.1)]。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对ZURAMPIC临床需求和对哺乳喂养婴儿来自ZURAMPIC或来自母体所患情况任何潜在不良影响一起考虑。

8.4 儿童使用
尚未确定在18岁下儿童患者中的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在老年患者无需剂量调整。在痛风患者一项合并ZURAMPIC临床安全性和疗效研究中，13% 是65岁和以上和2%是75岁和以上。这些受试者和较年轻受试者间观察到lesinurad和安慰剂间在安全性和有效性间无总体差别但不能除外有些老年个体更大敏感性。

8.6 肾受损
在研究包括患者有轻度(eCLcr 60至低于90 mL/min)，中度(eCLcr 30至低于60 mL/min)，和严重肾受损(eCLcr低于30 mL/min)评价ZURAMPIC的药代动力学(PK)。在有轻度，中度，和严重肾受损受试者中Lesinurad暴露(AUC) 分别增加30%，50-73%，和113%[见临床药理学(12.3)]。

在研究包括痛风患者有轻度和中度肾受损评价ZURAMPIC的疗效和安全性[见不良反应(6)和临床研究(14)]。在有轻度肾受损患者与有正常肾功能患者比较ZURAMPIC的安全性和有效性无明确差别和建议无剂量调整[见剂量和给药方法(2.4)，和临床研究(14)]。

跨越所有ZURAMPIC和安慰剂治疗组，有中度肾受损患者与有轻度肾受损或正常肾功能患者比较有一个肾相关不良反应的较高发生[见不良反应(6.1)]。在有一个eCLcr低于45 mL/min患者用ZURAMPIC经验有限和有较低疗效趋势[见临床研究(14.5)]。在有一个eCLcr低于45 mL/min患者中不应开始ZURAMPIC。有一个eCLcr 45 至低于60 mL/min患者建议无剂量调整，但是，建议更频监视肾功能。当eCLcr是持续地低于45 mL/min应终止ZURAMPIC[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.1)]。

在有严重肾受损(eCLcr低于30 mL/min)，有肾病终末期，或接受透析痛风患者中未曾评价ZURAMPIC的疗效和安全性。在这些患者群预期ZURAMPIC没有效[见禁忌证(4)]。

8.7 肝受损

在有轻度或中度肝受损(Child-Pugh类别A和B)患者无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。未曾在有严重肝受损患者研究Lesinurad和所以建议不使用。

8.8 继发性高尿酸血症
未在有继发性高尿酸血症(包括器官移植受体)患者中进行研究；ZURAMPIC被禁忌为肿瘤溶解综合证或Lesch-Nyhan综合证使用，它们尿酸形成速率是大大增加[见禁忌证(4)]。

10 药物过量
在健康受试者研究ZURAMPIC给予单剂量至1600 mg无剂量限制毒性的证据。在过量患者病例中应被对症和支持医护处理包括适当水化。

11 一般描述
ZURAMPIC(lesinurad)是一种URAT1抑制剂。Lesinurad有以下化学名：2-((5-bromo-4-(4cyclopropylnaphthalen-1-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)醋酸。分子式为C17H14BrN3O2S和分子量为404.28。结构式为：

可得到ZURAMPIC为为口服给药蓝色膜包衣片含200 mg lesinurad和以下无活性成分：一水乳糖，微晶纤维素，羟丙甲纤维素2910，交联聚乙烯吡咯烷酮，和硬脂酸镁。ZURAMPIC片s 涂盖有欧巴代蓝。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Lesinurad通过抑制涉及在肾脏中尿酸再吸收转运蛋白的功能减低血清尿酸水平。Lesinurad 抑制两个负责对尿酸再吸收根尖[apical]转运蛋白的功能，尿酸转运蛋白1(URAT1)和有机阴离子转运蛋白4(OAT4)，有IC50值分别为7.3和3.7 μM。URAT1 是负责从肾小管腔被过滤的尿酸的再吸收的多数。OAT4是一个利尿剂-诱导高尿酸血症关联尿酸转运蛋白。Lesinurad与位于近端曲小管细胞的基底侧膜上尿酸再吸收转运蛋白SLC2A9(Glut9)无相互作用。

12.2 药效动力学
对血清尿酸和尿酸的尿排泄影响

在痛风患者中，ZURAMPIC降低血清尿酸水平和增加肾清除和尿酸排泄分数。单次和多次口服剂量ZURAMPIC至痛风患者后，观察到剂量-依赖减低血清尿酸水平和增加尿中尿酸排泄。

对心脏复极化影响

在正常健康受试者和痛风患者中通过QTc间期评价评估ZURAMPIC对心脏复极化的影响。ZURAMPIC在剂量至1600 mg没有显示对QTc间期影响。

12.3 药代动力学
在健康受试者口服给予ZURAMPIC 200 mg后，对lesinurad的Cmax和AUC均数(% CV)分别为6 μg/mL(31%)和30 μg•hr/mL(44%)，Lesinurad的Cmax和AUC暴露随单剂量ZURAMPIC从5至1200 mg呈正比例地增加。多次每天1次给予ZURAMPIC后，药代动力学中没有时间依赖性证据和保留剂量正比例性。

吸收

Lesinurad的绝对生物利用度是约100%。口服给药后Lesinurad被迅速地吸收。给予单剂量ZURAMPIC片或在食物中或空腹状态后，在1至4小时内达到峰浓度(Cmax)。用单剂量ZURAMPIC从5至1200 mg时，Lesinurad的Cmax和AUC暴露正比例地增加。

与一个高-脂肪餐给药(800至1000卡路里有50%热量正是来与脂肪含量)与口服状态比较减低lesinurad Cmax 18%但不改变AUC。在临床试验中，ZURAMPIC是与食物给予。

分布

Lesinurad被广泛地结合至血浆中蛋白(大于98%)，主要地与白蛋白。在有肾或肝受损患者lesinurad的血浆蛋白结合是没有有意义的改变。ZURAMPIC静脉给药后Lesinurad的稳态均数分布容积是约20 L。

消除

Lesinurad的消除半衰期(t½)是约5小时。多次给药后ZURAMPIC没有积蓄。全身清除率是约6 L/hr。

代谢

Lesinurad进行氧化代谢主要地通过多态性细胞色素P450 CYP2C9酶。代谢物的血浆暴露小(< 10%的未变化lesinurad)。不知道代谢物对ZURAMPIC尿酸降低作用的贡献。一个短暂氧化物代谢物通过肝脏中微粒体环氧化物水解酶被迅速地消除和在血浆中未检测到。

CYP2C9弱代谢型者患者是缺乏CYP2C9酶活性。一项交叉-研究药物基因组学分析在患者接受单次或多次剂量lesinurad在200 mg，400 mg或600 mg评估CYP2C9多态性和lesinurad暴露间的关联。在400 mg剂量，ZURAMPIC暴露是约1.8-倍 higher 在CYP2C9弱代谢型者(即，受试者有CYP2C9 *2/*2[N=1]，和*3/*3[N=1]基因型)与CYP2C9强代谢型者(即，CYP2C9 *1/*1[N=41]基因型)比较。在CYP2C9弱代谢型者，和服用CYP2C9的中度抑制剂患者谨慎使用[见药物相互作用(7.1)]。

排泄

单次给予放射性标记lesinurad后7天内，在尿中回收63%给予放射性剂量和再粪中回收32%给予放射性剂量。在尿中头24小时回收放射性的大多数(> 60%的剂量)。在尿中未变化lesinurad 占约剂量的30%。

特殊人群

肾受损

进行两项专门研究评估PK在肾受损(利用Cockcroft-Gault公式分类)受试者。在两项研究，肾受损受试者与健康受试者比较Cmax是有可比性。

研究1是一项单-剂量，开放研究在有轻度(eCLcr 60 to低于90 mL/min)和中度肾受损(eCLcr 30 to低于60 mL/min)受试者与健康受试者比较评价ZURAMPIC 200 mg的药代动力学。与健康受试者(N=6; eCLcr大于或等于90 mL/min)比较，有轻度(N=8)和中度(N=10)肾受损受试者lesinurad的血浆AUC分别增加约30%和73%。

研究2是一项单-剂量，开发研究在有中度和严重肾受损(eCLcr低于30 mL/min)受试者与健康受试者比较评价ZURAMPIC 400 mg的药代动力学。与健康受试者(N=6)比较，在有中度(N=6)和严重(N=6)肾受损受试者lesinurad的血浆AUC分别增加约50%和113%。

肝受损

在有轻度(Child-Pugh类别A)或中度(Child-Pugh类别B)肝受损患者单剂量ZURAMPIC在400 mg给药后，与有正常肝功能个体比较lesinurad Cmax是有可比性和lesinurad AUC分别较高7%和33%。没有在有严重(Child-Pugh类别C)肝受损患者临床经验。

年龄，性别，种族和民族对药代动力学的影响

根据群体药代动力学分析，年龄，性别，种族和民族没有对lesinurad的药代动力学临床意义的影响[见特殊人群中使用(8.5)].

儿童使用

未曾在儿童患者中进行研究lesinurad的药代动力学特征。

药物-药物相互作用

其他药物对Lesinurad的影响

根据体外数据，lesinurad学是对CYP2C9，OAT1和OAT3一个底物; 但是，未曾用OAT1和OAT3抑制剂(如，丙磺舒[probenecid])进行临床研究。

图1显示共同给药药物对lesinurad的药代动力学影响。

图1：共同给药药物对Lesinurad药代动力学的影响

Lesinurad对其他药物的影响

Lesinurad是一个CYP3A的弱诱导剂而对任何其他CYP酶对诱导作用(CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2B6，or CYP2C19)或抑制作用(CYP1A2，CYP2B6，CYP2D6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP3A4)无相关影响。

根据体外研究，lesinurad是OATP1B1，OCT1，OAT1，和OAT3一种抑制剂；但是，lesinurad 不是这些转运蛋白体内抑制剂。体内药物相互作用研究表明lesinurad不减低呋塞米[furosemide]( OAT1/3的底物)的肾清除，或影响阿托伐他汀[atorvastatin]( OATP1B1的底物)或二甲双胍[metformin]( OCT1的底物)的暴露。根据体外研究，lesinurad对P-糖蛋白没有相关影响。

图2显示lesinurad对共同给药药物的影响。 

图2： Lesinurad对共同给药药物药代动力学的影响

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在Sprague-Dawley大鼠和TgRasH2小鼠中评价lesinurad的致癌性潜能。在雄性或雌性大鼠接受lesinurad共91至100周在口服剂量至200 mg/kg/day(在AUC基础上为MRHD的约35倍)未观察到致癌性的证据，在TgRasH2小鼠接受lesinurad共26周在口服剂量在雄性和雌性小鼠分别至125和250 mg/kg/day未观察到致肿瘤性的证据。

在以下遗传毒性试验：体外Ames 试验，体外在仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验，和体内大鼠骨髓微核试验Lesinurad测试阴性。

在雄性和雌性大鼠接受lesinurad在口服剂量至300 mg/kg/day(在mg/m2基础上MRHD的约15倍) 生育力和生殖行为不受影响。

14 临床研究
14.1 ZURAMPIC临床研究的纵观
在3项多中心，随机化，双盲，安慰剂-对照临床研究，研究ZURAMPIC 200 mg和400 mg 每天1次的疗效。成年患者有高尿酸血症和痛风与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，别嘌呤醇或非布索坦联用。所有研究是12个月时间和在ZURAMPIC治疗头5个月期间患者接受预防痛风发作用秋水仙碱[colchicine]或非-甾体抗-炎药(NSAIDs)。

尽管曾研究过其他剂量， ZURAMPIC的推荐剂量是200 mg每天1次与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用。

14.2 在不佳反应者添加至别嘌呤醇
研究1和研究2纳入有痛风患者是用稳定剂量的别嘌呤醇至少300 mg(对中度肾受损或200 mg) 有一个血清尿酸 > 6.5 mg/dL和在以前12个月中报告至少2次痛风发作。自从痛风诊断均数年为12年。半数以上患者(61%)有轻度或中度肾受损和19%患者有痛风石。患者继续他们的别嘌呤醇剂量和倍随机化1:1:1接受ZURAMPIC 200 mg，ZURAMPIC 400 mg，或安慰剂每天1次。在研究中别嘌呤醇的平均剂量为310 mg(范围：200-900 mg)。

如表5所示，在6个月时ZURAMPIC 200 mg与别嘌呤醇联用在降低血清尿酸至低于6 mg/dL是优于单独别嘌呤醇。 

在基线用噻嗪类利尿剂

患者的亚组中ZURAMPIC 200 mg对血清尿酸的估算效应与总体人群估算效应相似。在基线时服用低剂量阿司匹林亚组患者估算效应也相似。

如图3所示，对ZURAMPIC 200 mg与别嘌呤醇联用在1个月访问时注意到平均血清尿酸水平中减低至< 6 mg/dL和在12个月研究自始至终被维持。

图3：在合并临床研究有ZURAMPIC与别嘌呤醇联用均数血清尿酸水平历时变化(研究1和研究2)

14.3 在痛风石痛风与非布索坦联用
研究3纳入痛风患者有可测量的痛风石。患者接受非布索坦80 mg每天1次共3周和然后被随机化以1:1:1至每天1次剂量ZURAMPIC 200 mg，ZURAMPIC 400 mg，或安慰剂与非布索坦联用。总共66%患者有轻度或中度肾受损。非布索坦治疗的3周后50%患者没有达到在基线目标血清尿酸 < 5.0 mg/dL。

如表6所示，用Zurampic 200 mg与非布索坦联用治疗在6个月时实现血清尿酸 < 5 mg/dL，与单独接受非布索坦患者比较患者的比例中差别没有统计证据。但是，在研究3中用ZURAMPIC 200 mg血清尿酸平均减低与在研究1和研究2所见相似(见图3和图4)。

如图4 中所示，注意到对ZURAMPIC 200 mg与非布索坦联用在1个月访问时平均血清尿酸水平减低至< 5 mg/dL和12个月研究维持自始至终。

图4：在一项研究用ZURAMPIC与非布索坦联用在痛风石痛风(研究3)均数血清尿酸水平历时变化

14.4 痛风发作和痛风结局
ZURAMPIC与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用的三项关键性研究的每一项研究，从6个月结束至12个月结束ZURAMPIC 200 mg与别嘌呤醇或非布索坦联用与单独别嘌呤醇或非布索坦比较间需要治疗痛风发作率没有统计上差别。在研究3中，ZURAMPIC 200 mg与非布索坦联用与单独非布索坦比较经历≥1 目标痛风石的完整解决患者的比例间没有统计上差别。

14.5 在有肾受损患者中使用
在三项研究总体人群中结果，在肾受损亚组实现目标血清尿酸水平患者的比例ZURAMPIC和安慰剂间估算差别是很大一致。但是，有eCLcr低于45 mL/min患者数据有限和随肾功能减低有减低疗效大小的趋势：根据从研究1和研究2集成数据，有eCLcr低于45 mL/min患者，在6个月时实现血清尿酸< 6.0 mg/dL比例ZURAMPIC 200 mg和安慰剂间估算差别是10%(95% CI：-17，37)，与之比较，在45至低于60 mL/min亚组为27%(95% CI：9，45)和在60 mL/min或更大亚组为30%(95% CI：23，37)。

16 如何供应/贮存和处置

16.1 如何供应
ZURAMPIC片, 200 mg是蓝色，椭圆形，凹陷有“LES200”和被供应如下:

16.2 贮存和处置

避光。贮存在20°至25°C(68°至77°F); 外出允许从15°至30°C(59°至86°F)[见USP控制室温]。

17 患者咨询资料
忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。

给药

忠告患者：

● 如黄嘌呤氧化酶抑制剂，别嘌呤醇，或非布索坦相同时间在早晨与食物和水服用ZURAMPIC。

● 不要单独服用ZURAMPIC和如用黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗药物被终止终止ZURAMPIC。

● 在当天晚些时候不要服用缺失ZURAMPIC，等待在下一天服用ZURAMPIC，和不加倍剂量。

● 保持充分水化(如，2立升[68 oz]液体每天)。

肾事件

告知患者肾事件包括短暂血肌酐水平增加和在有些患者服用ZURAMPIC曾发生急性肾衰. 忠告患者建议定期监视血肌酐水平。[见警告和注意事项(5.1)].

痛风发作

告知患者ZURAMPIC开始后可能发生痛风发作和采取痛风发作预防药物 有助预防痛风发作的重要性。忠告患者治疗期间如一个痛风发作发生不要终止ZURAMPIC[见剂量和给药方法(2.3)].