批准日前： 2015年12月15日；公司：Merck & Co.，Inc.

FDA药品评价和研究中心中麻醉，镇痛和成瘾产品部主任说： "Bridion 提供一个新治疗选择可能有助于患者从手术期间为插管或通气使用药物立即恢复，” “这个药物使医疗人员在术后逆转神经肌肉阻断药物的影响和恢复自发性呼吸。”

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/022225lbl.pdf

 处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用BRIDION所需所有资料。请参阅BRIDION完整处方资料。
BRIDION®(舒更葡糖[sugammadex])注射液,为静脉使用
美国初次批准：2015
适应证和用途
BRIDION是适用为在正在进行手术成年中罗库溴铵[rocuronium bromide]和维库溴铵[vecuronium bromide]诱发的神经肌肉阻断逆转。(1)

剂量和给药方法
⑴监视局部肌肉抽动确定对BRIDION给药的时间和剂量。(2)

⑵作为单次推注注射给药.(2)

对罗库溴铵和维库溴铵：

⑴如局部肌肉抽动自发性恢复强直后计数(PTC)已达到1至2次和对四成串刺激没有局部肌肉抽动，建议4 mg/kg。 (2.1)

⑵如对四个成串刺激(TOF)反应中自发性恢复已达到再出现第二次抽动建议2 mg/kg。(2.1)

只对罗库溴铵：

如单剂量1.2 mg/kg罗库溴铵给药后有立即(约3分钟)逆转神经肌肉阻断临床需要建议16 mg/kg。(2.1)

剂型和规格
⑴ 200 mg/2 mL(100 mg/mL)在单剂量小瓶为推注(3)

⑵500 mg/5 mL(100 mg/mL)在单剂量小瓶为推注(3)

禁忌证
对舒更葡糖或其任何组分已知超敏性。(4)

警告和注意事项
⑴  过敏反应：在0.3%健康志愿者曽发生过敏反应。观察患者给药后共适当时间阶段。(5.1)

⑵明显心动过缓：给药几分钟内已观察到明显心动过缓的病例，其中有些已导致心脏骤停。如观察到临床上显著心动过缓监视血流动力学变化和给予抗胆碱能药物例如阿托品[atropine]。(5.2)

⑶监视呼吸功能：对患者必须通气支持直至恢复适当自发性呼吸和确切保持气道通畅的能力。BRIDION后应持续神经肌肉阻断或拔管后复发，采取适当步骤提供适当通气。(5.3，5.4)

⑷为神经肌肉阻断药再给予等待时间：如BRIDION逆转后需要再给予一种神经肌肉阻断药，等待时间应根据BRIDION剂量，和患者的肾功能。考虑使用非甾体类神经肌肉阻断药。.(5.5)

不良反应

最常见不良反应(报道≥10%患者在 2，4，或16 mg/kg BRIDION剂量和高于安慰剂发生率)：呕吐，疼痛，恶心，低血压，和头痛。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系Merck Sharp & Dohme Corp.，Merck & Co.，Inc.子公司电话1-877-888-4231或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物相互作用
托瑞米芬[Toremifene]：在用托瑞米芬患者中恢复可能被延迟。(7.2)

激素避孕药：BRIDION给药以后下一个7天患者使用激素避孕药必须使用另外，非-激素避孕方法。(5.6，7.3)

在特殊人群中使用
儿童：尚未确定在≤ 17岁患者中BRIDION的安全性和有效性。(8.4)

严重肾受损：不建议使用。(8.6)

完整处方资料
1 适应证和用途
BRIDION®是适用为在正在进行手术成年中被罗库溴铵和维库溴铵[vecuronium bromide]诱导的神经肌肉阻断的逆转。

2 剂量和给药方法
BRIDION(舒更葡糖)注射液，为静脉使用，应由经训练熟悉使用，作用，特征，和神经肌肉阻断药(NMBA)和神经肌肉阻断逆转药并发症的健康保健提供者给药。

BRIDION给药的剂量和时间应根据对局部肌肉抽动监视和已发生自发性恢复的程度。

作为单次静脉推注给予BRIDION。推注可历时10秒钟给予至一个已存在静脉线。在临床试验中BRIDION只曽推注给药。

从BRIDION给药直至神经肌肉功能完全恢复时间，监视患者确保适当通气和维持通畅气道。应通过骨骼肌肉张力和呼吸测定除了对周围神经刺激反应评估确定恢复满意度。

BRIDION的推荐剂量不依赖于麻醉方案。

2.1 推荐给药
BRIDION可被用于逆转不同水平的罗库溴铵-或维库溴铵-诱导神经肌肉阻断，

对罗库溴铵和维库溴铵：

●建议一个剂量4 mg/kg BRIDION如局部肌肉抽动的自发性恢复已达到强直后计数(PTC)1至2次和四个成串(TOF)刺激后无局部肌肉抽动罗库溴铵-或维库溴铵-诱导神经肌肉阻断[见警告和注意事项(5.8)].

●建议剂量2 mg/kg BRIDION如自发性恢复已达到对罗库溴铵-或维库溴铵-诱导神经肌肉阻断后对四个成串TOF刺激反应中再次出现第二抽动(T2) [见警告和注意事项(5.8)]。

只对罗库溴铵：

● 建议剂量16 mg/kg BRIDION如单剂量1.2 mg/kg罗库溴铵给药后存在立即(约3分钟)临床需要逆转神经肌肉阻断。未曽研究维库溴铵后给予16 mg/kg剂量BRIDION的疗效[见临床研究(14.1)]。

BRIDION给药是根据实际体重。

2.2 药物兼容性
可能注射BRIDION至一个正在用以下静脉溶液运行输液静脉线：

● 0.9%氯化钠

● 5%葡萄糖

● 0.45%氯化钠和2.5%葡萄糖

● 5%葡萄糖在0.9%氯化钠

●isolyte P与5%葡萄糖

●Ringer氏乳酸盐溶液

●Ringer氏溶液

确保BRIDION和其他药物给药间输注线被适当地冲洗(如，用0.9%氯化钠)。

BRIDION不要与其他产品混合除上面列出。

BRIDION与维拉帕米[verapamil]，昂丹司琼[ondansetron]，和雷尼替丁[ranitidine]物理上不兼容。

任何时候溶液和容器允许非肠道药物产品在给药前视力观察颗粒物质和变色。

3 剂型和规格
BRIDION(舒更葡糖)注射液是无菌，清澈，无色至略微黄-棕，无热原水性溶液意向为静脉输注。可得到以下BRIDION：

●200 mg/2 mL(100 mg/mL)在单剂量小瓶为推注。

●500 mg/5 mL(100 mg/mL)，在单剂量小瓶为推注。

4 禁忌证

在有对舒更葡糖或其任何组分已知超敏性患者BRIDION是禁忌。发生超敏性反应变化从孤立皮肤反应至严重全身性反应(即，过敏反应，过敏样休克)和在无以前暴露于舒更葡糖患者曽发生[见警告和注意事项(5.1)，不良反应(6)]。

5 警告和注意事项
5.1 过敏反应和超敏性
临床医生应准备对药物超敏性反应(包括过敏样反应)的可能性和采取适当注意[见禁忌证(4)，不良反应(6.1)]。

用BRIDION治疗患者中曽发生潜在地严重超敏性反应，包括过敏反应。在一项随机化，双盲，安慰剂-对照，平行组，重复给药研究其中375例受试者被随机化接受3种剂量BRIDION IV有一个5周冲洗期评价伴随BRIDION给药过敏反应和超敏性的性质和频数：151例受试者接受4 mg/kg，148例接受16 mg/kg和76例接受安慰剂。对299例健康志愿者用静脉BRIDION治疗过敏反应的频数是0.3%(n=1在BRIDION 16 mg/kg组用首次剂量)。体征和症状包括结膜水肿，荨麻疹，红斑，悬雍垂肿胀和给药5分钟内峰呼气流减低。报道的最常见超敏性不良反应为恶心，瘙痒和荨麻疹和显示剂量反应相互关系，在16 mg/kg组与4 mg/kg和安慰剂组比较发生较频。

在上市后情况也曽报道过敏反应，包括在剂量低于16 mg/kg。过敏反应报告中最常描述临床特征是皮肤学症状(包括荨麻疹，皮疹，红斑，脸红和斑疹)；和临床上重要低血压为循环支持往往需要使用升压剂。在一些过敏反应报告曽注意到除了延长住院和/或使用另外的呼吸支持直至完全恢复(再插管，延长插管，手工或机械通气)。

5.2 明显心动过缓
BRIDION给药后在几分钟内曽观察到明显心动过缓病例，其中有些曽导致心脏骤停[见不良反应(6.2)]。神经肌肉阻断的逆转期间和后应密切监视患者血流动力学变化。如观察到临床上显著心动过缓应给予抗胆碱能药物治疗，例如阿托品。

5.3 在恢复期间监视呼吸功能
对患者强制性的通气支持直至适当自发性呼吸恢复和确切保持气道通畅的能力。即使如从神经肌肉阻断完全，在围和术后时期使用的其他药物可以抑制呼吸功能和所以可能仍需要通气支持。

BRIDION给药后神经肌肉阻断持续或拔管后复发，采取适当步骤提供适当通气。

5.4 延长神经肌肉阻断的风险
在临床试验中，少数患者对BRIDION给药经受一个延迟或微小反应[见临床研究(14.1)]。因此重要的是监视通气直至恢复。

5.5 对神经肌肉阻断药再给予对插管用BRIDION逆转后等待时间
一种甾体类神经肌肉阻断药后BRIDION的给药前需要一个最大等待时间。

当用BRIDION逆转后30分钟内给予罗库溴铵1.2 mg/kg，神经肌肉阻断的开始可能被延迟至约4分钟和神经肌肉阻断的时间可能被缩短至约15分钟。

在有轻度或中度肾受损患者用直至4 mg/kg BRIDION逆转后为再使用0.6 mg/kg罗库溴铵或0.1 mg/kg维库溴铵 推荐的等待时间应是24小时。如需要一个较短等待时间，对一个新神经肌肉阻断罗库溴铵剂量应是1.2 mg/kg。

对罗库溴铵的再给予或维库溴铵的给药罗库溴铵逆转后用16 mg/kg BRIDION，建议一个24小时等待时间。

如推荐的等待时间前需要的神经肌肉阻断已过去，使用一个非甾体神经肌肉阻断药。一个去极化神经肌肉阻断药的开始可能比期望较慢，因为相当一部分接头后烟碱受体可能仍被神经肌肉阻断药占领。

5.6 相互作用潜在地影响其他药物的疗效

由于BRIDION的给药，某些药物，包括 激素避孕药，可能变成较低疗效由于(游离)血浆浓度的降低。在这个情况，考虑再给予其他药物，一种治疗上等同药物的给予(最好来自不同的化学类型)，和/或非-药理学干预如适当[见药物相互作用(7.3)]。

5.7 由于置换相互作用神经肌肉阻断的复发风险
可能发生神经肌肉阻断的再次发生由于罗库溴铵或维库溴铵被BRIDION被其他药物的置换[见药物相互作用(7.2)]。在这种情况中患者可能需要机械性通气。在输注情况中引起置换药物的给药应被停止。等同于BRIDION的3倍半衰期的时间阶段置换反应风险将最高[见临床药理学(12.3)]。

5.8 用较低于推荐给药神经肌肉阻断复发的风险
使用较低于BRIDION的推荐剂量可能导致增加最初逆转后神经肌肉阻断复发的风险和建议不使用[见剂量和给药方法(2.1)，不良反应(6.1)]。

5.9 由于给予增强神经肌肉阻断药物神经肌肉阻断的复发风险
在手术后期间当使用增强神经阻断药物，应特别关注神经肌肉阻断复发的可能性。对增强神经肌肉阻断特殊药物的清单参阅对罗库溴铵或维库溴铵的包装插件。观察到神经肌肉阻断复发的病例中，患者可能需要机械通气。

5.10 凝血障碍和出血的风险
在健康志愿者BRIDION剂量直至16 mg/kg是伴随凝血参数活化部分凝血酶时间(aPTT)和凝血酶原时间/国际归一化比值[PT(INR)]增高至25%共至1个小时。

在患者下肢进行骨科大手术患者同时治疗用肝素或低分子量肝素预防血栓，BRIDION 4 mg/kg给药后小时内观察到aPTT和PT(INR)分别增高5.5%和3.0%。这个临床试验没有显示用BRIDION与寻常治疗比较失血或贫血发生率增加。对舒更葡糖24小时内校正的出血事件发生率为2.9%和对寻常医护为4.1%。对舒更葡糖术后贫血发生率为21%和对寻常医护为22%。对舒更葡糖均数24-小时引流体积[drainage volume]为0.46 L和对寻常医护0.48 L。对舒更葡糖对任何术后输血的需求为37%和对寻常医护39%。

体外实验显示对舒更葡糖与维生素K拮抗剂，未分段肝素，低分子量肝素类，利伐沙班[rivaroxaban]，和达比加群[dabigatran]联用直至舒更葡糖Cmax水平的~25%和~50%分别相当于4 mg/kg和16 mg/kg剂量时另外aPTT和PT(INR)延长。

因为用仅有肝素和低分子量肝素血栓预防和4 mg/kg舒更葡糖剂量曽系统地研究出血风险在有凝血病患者，正在用治疗性抗凝治疗，接受血栓预防药物除了肝素和低分子量肝素，或接受血栓预防药物和患者然后接受一个剂量16 mg/kg舒更葡糖应被仔细地监视凝血参数.

5.11 肾受损
建议有严重肾受损患者，包括需要透析患者不要使用BRIDION[见在特殊人群中使用(8.6)]。关于推荐的等待时间对再给予在有轻度或中度肾受损患者，见对插管用BRIDION逆转后神经肌肉阻断药的再次给予等待时间[见警告和注意事项(5.5)]。

5.12 浅麻醉
在临床试验麻醉的中间当意向地逆转神经肌肉阻断，如，当研究紧急逆转，注意浅麻醉的体征偶发地(运动，咳嗽，痛苦表情和气管的)。

5.13 在ICU罗库溴铵或维库溴铵给药后逆转
未曽研究在BRIDION在ICU为罗库溴铵或维库溴铵给药后逆转。

5.14 肌肉神经阻断剂的逆转除了罗库溴铵或维库溴铵
没有使用BRIDION逆转被非甾体神经肌肉阻断药例如琥珀酰胆碱[succinylcholine]或苄基异喹啉[benzylisoquinolinium]化合物诱发的阻断。

不要使用BRIDION逆转被甾体类除了罗库溴铵或维库溴铵神经肌肉阻断药诱发的神经肌肉阻断。

6 不良反应
在说明书其他处讨论以下严重不良反应：

●过敏反应和超敏性[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.1)]

●明显心动过缓[见警告和注意事项(5.2)]

6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

下面数据描述反映在合并1-3期研究2914例受试者暴露于2，4，或16 mg/kg BRIDION和544例暴露于安慰剂。人群为18至92岁，47%男性和53%女性，34%ASA(美国麻醉医师协会)类别1，51% ASA类别2，和14% ASA类别3，和82%高加索人。大多数受试者接受单剂量BRIDION 2 mg/kg或4 mg/kg。

不良反应报道在≥10%患者在2，4，或16 mg/kg BRIDION剂量发生率高于安慰剂是：呕吐，疼痛，恶心，低血压，和头痛。

表2中展示在对接受麻醉和/或神经肌肉阻断药成年受试者合并1至3期研究所有不良反应发生在≥2%用BRIDION治疗受试者和常多于安慰剂。

过敏反应和超敏性

在上市前临床试验和在上市后自发性报告均曾发生超敏性反应，包括过敏反应。在在健康志愿者一项专门超敏性研究，过敏反应的频数为0.3%[见警告和注意事项(5.1)]。这些反应变化从 孤立皮肤反应至严重全身性反应(即，过敏反应，过敏样休克)和曽发生在以前未暴露于舒更葡糖患者中。

这些反应关联症状可能包括：脸红，荨麻疹，红斑性皮疹，(严重)低血压，心动过速，舌肿胀，咽肿胀，支气管痉挛和肺阻塞事件。严重超敏性反应可能致命性。

一项在健康志愿者给予至安慰剂3 剂量(N=76)，舒更葡糖4 mg/kg(N=151)或舒更葡糖16 mg/kg(N=148)随机化，双盲研究检查药物超敏性反应发生率。怀疑超敏性的报告被盲态委员会校正。安慰剂，舒更葡糖4 mg/kg和舒更葡糖16 mg/kg组校正超敏性的发生率分别为1%，7%和9%。安慰剂或舒更葡糖4 mg/kg后无过敏反应报告。舒更葡糖16 mg/kg首次剂量后有单一病例校正过敏反应。对299例用静脉舒更葡糖治疗健康志愿者过敏反应频数为0.3%，用重复给药无超敏性频数和严重程度增加的证据。

在一项相似设计的以前研究，有三例校正的过敏反应病例，所有舒更葡糖16 mg/kg后(在298例用舒更葡糖治疗健康志愿者发生率1%)。

神经肌肉阻断的复发

在临床研究用罗库溴铵或维库溴铵处理受试者，其中BRIDION被给予对神经肌肉阻断深度用剂量标记(N=2022)，当根据神经肌肉监视或临床证据观察到对神经肌肉阻断的复发发生率<1%[ 见警告和注意事项(5.8)]。

支气管痉挛

在一项专门临床试验和上市后数据，在有肺并发症史患者[见在特殊人群中使用(8.9)]，被报道支气管痉挛为与不良事件相关可能性。

6.2 上市后经验
在批准后BRIDION使用期间确定以下不良反应。因为这些反应自愿地来自不确定大小人群报告，往往不可能可靠地估算它们的频数或确定与药物暴露因果相互关系。

心脏病：舒更葡糖给药几分钟内曽观察到明显心动过缓和心动过缓有心脏骤停病例[见警告和注意事项(5.2)]。其他节律异常曽包括房颤，房室阻滞，心/心呼吸骤停，ST段变化，室上性心动过速/期外收缩，心动过速，室颤，和室性心动过速。

一般疾病和给药部位情况：BRIDION病例没有意向效应。

免疫系统疾病：曽报道超敏性事件包括过敏样休克，过敏反应，过敏样反应，和1型超敏性[见警告和注意事项(5.1)]。

呼吸，胸,和纵隔疾病：曽报道喉痉挛，呼吸困难，喘息，肺水肿，和呼吸骤停事件。

7 药物相互作用
7.1 总结
7.2 – 7.4节中报道的信息是根据BRIDION和其他药物间结合亲和力，临床前实验，临床研究和一项药代动力学-药效动力学(PK-PD)模型的模拟，根据这些考虑，除了与托瑞米芬和激素避孕药预期与其他药物无临床上重要的药效动力学相互关系。

7.2 相互作用潜在地影响BRIDION疗效
托瑞米芬

对托瑞米芬，它对舒更葡糖有相对高结合亲和力和可能存在相对高血浆浓度，可能发生从与BRIDION复合物维库溴铵或罗库溴铵 的有些置换。因此在手术相同天接受托瑞米芬患者恢复至TOF比值至 0.9可能延迟。

7.3 相互作用潜在地影响激素避孕药疗效
体外结合研究表明BRIDION可能结合至孕激素，因此减低孕激素暴露。所以，给予推注剂量BRIDION被认为是等同于丢失含雌激素或孕激素口服避孕药。如给予BRIDION相同天服用一种口服避孕药，患者在下一个7天必须使用一种另外，非激素避孕方法或后备避孕的方法（例如避孕套和杀精子剂）。

在非-口服激素避孕药的情况中，对下一个7天，患者必须使用一种另外的，非激素避孕方法或后备避孕的方法(例如避孕套和杀精子剂)。

7.4 干扰实验室测试
BRIDION可能干扰用血清孕酮分析。观察到舒更葡糖血浆浓度100 µg/mL时干扰这种测试，在16 mg/kg剂量后可能观察到共至30分钟

8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结

在妊娠妇女没有BRIDION使用数据告知任何药物关联风险。在动物生殖研究， 在器官形成时舒更葡糖的每天静脉给药至大鼠和兔后在暴露分别至人最大推荐剂量(MRHD)16 mg/kg的6和8倍无致畸胎证据。但是，有胸骨不完全骨化的发生率增加和在兔研究在MRHD的8倍时胎畜体重减低，这剂量水平还观察到母体毒性。在一项围产期发育研究，舒更葡糖处理，在暴露等同于MRHD和更高导致早期新生畜丢失增多，它与母畜行为相关(幼崽同类相食[pup cannibalism]发生率增加) [见数据]。对适应证人群主要出生缺陷和流产的背景风险不知道。但是，在美国一般人群中，主要出生缺陷和临床上认可妊娠的流产的背景风险分别是2-4%和15-20%。

数据

动物数据

在一项大鼠胚胎胎儿发育研究中，妊娠动物在器官形成时(怀孕第6 -17天)接受舒更葡糖的每天静脉给药在 0，20，100，和500 mg/kg(根据AUC比较分别是MRHD 16 mg/kg/day的0.2，1，和6-倍)。未观察到处理相关母体和胚胎胎儿变化。在另一项胚胎胎儿发育研究，妊娠新西兰白兔在器官形成时(怀孕第6-18天)接受舒更葡糖的每天静脉给药在0，20，65，200 mg/kg(根据AUC比较分别MRHD的0 .6，2，和8倍)。在母体剂量65 mg/kg和200 mg/kg分别观察到子代胎儿体重减低(分别10和14%)。此外，在母体剂量200 mg/kg/day注意到胸骨不完全骨化，和第一掌骨未骨化。在200 mg/kg还观察到母体毒性。考虑舒更葡糖对骨观察到效应[见非临床毒理学(13.2)]，有可能这些发现可能归因于药物。在任何剂量无致畸胎证据。

在一项围产期发育研究，妊娠大鼠从怀孕天(GD) 6至产后天(PND)21(相当于器官形成开始至分娩和随后幼崽断奶)被静脉地给予舒更葡糖在0，30，120，和500 mg/kg(根据AUC比较分别MRHD的0.3，1，和6倍)。注意到跨越对照窝和治疗窝PND 1-4期间产后新生畜丢失来自接受舒更葡糖母兽作为幼崽被母兽相食的结果。在 0，30，120，或500 mg/kg/day受影响窝总发生率分别为2，1，4，和3窝。不知道相食[cannibalization]增加的原因。不能除外舒更葡糖对甾体激素和/或分泌信息素[pheromones]的影响。此外，在大鼠中对围产期发育评价期间没有对分娩药物相关影响。

8.2 哺乳
风险总结

关于舒更葡糖在人乳汁中的存在，舒更葡糖对哺乳喂养婴儿的影响，或舒更葡糖对乳汁产生的影响没有可得到的数据。但是，舒更葡糖存在于大鼠乳汁中[见数据]。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对BRIDION的临床需求和哺乳喂养婴儿来自BRIDION或来自母体所患情况任何潜在不良影响一起考虑。

数据

在一项大鼠母兽在产后第9天单次静脉剂量20 mg/kg舒更葡糖后乳汁排泄研究，在给药后约30分钟时实现最高药物水平有乳汁与血浆水平的比值约1:1。在围产期发育研究中监视通过乳汁口暴露对生存，体重和身体或行为发育参数没有诱发影响[见在特殊人群中使用(8.1)]。

8.3 生殖潜能女性和男性
避孕

给予BRIDION，激素避孕药的疗效可能被减低共至7天。忠告使用激素避孕药生殖潜能女性患者BRIDION给药后下一个7天使用另一个，非激素避孕[见药物相互作用(7.3)]。

8.4 儿童使用
未曽确定在儿童患者中BRIDION的安全性和疗效。

幼年动物研究

在一项骨沉积研究，单次静脉(IV)剂量在30 mg/kg(根据成年AUC比较MRHD的0.3倍)后舒更葡糖浓度在幼年大鼠与成年大鼠比较显著较高(分别13%相比3%给药剂量)。

在一项幼年动物骨毒性研究，7-日龄大鼠被静脉每天1次共28天给予0，30，120，和500 mg/kg 舒更葡糖(按成年AUC比较分别约MRHD的0.1，0.6，和3倍)。舒更葡糖在120和500 mg/kg减低尺骨和股骨的骨长度约3%，在一个8周无治疗阶段后没有回复。在这些剂量水平门牙中也观察到可逆发白变色和牙釉质形成干扰。在臼齿中，只在500 mg/kg观察到这个效应。无-观察到-效应-水平(NOEL)为30 mg/kg。

在第二个幼年动物骨毒性研究，7-日龄大鼠被给予一周1次共8周0，7.5，30，和120 mg/kg(根据成年AUC比较直至MRHD 16 mg/kg的1.2倍)。注意到无骨或齿不良效应。

8.5 老年人使用
在一项专门临床研究对总共102例老年患者曽给予BRIDION比较在65-74岁(N=62)和>75岁(N=40)与18-64岁(N=48)从被罗库溴铵(0.6 mg/kg)诱导神经肌肉阻断给予2 mg/kg BRIDION后在T2的再出现恢复时间。在18-64岁，至TOF(T4/T1)比值至0.9的恢复中位时间为2.2分钟；在 65-74岁为2.5分钟，和在 >75岁为3.6分钟。对从被罗库溴铵诱导神经肌肉阻断在1-2次PTCs给予4 mg/kg BRIDION后至恢复时间，结果跨越临床试验揭示对老年患者(≥65岁，N=63)一个中位恢复2.5分钟相比对成年年龄18-64岁(N=3592.0分钟)。因此在有正常器官功能老年患者中无需剂量调整[见剂量和给药方法(2.1)]。

已知本药实质上通过肾排泄，和在有受损的肾功能患者对此药不良反应风险可能较大。因为老年患者是更可能有减低的肾功能，对剂量选择应更小心，和监视肾功能可能有用[见在特殊人群中使用(8.6)，临床药理学(12.3)]。

8.6 肾受损
已知此药实质上被肾排泄。在老年患者一项研究得到轻度或中度肾受损对舒更葡糖PK和PD的影响[见在特殊人群中使用(8.5)]。在有轻度和中度肾受损老年受试者尽管药物清除率减低，舒更葡糖逆转罗库溴铵药效动力学影响的能力没有显著差别。因此，对轻度和中度肾受损无需剂量调整。建议有严重肾受损患者不使用BRIDION由于在这些患者不充分安全性信息有延长和增加总体暴露组合[见警告和注意事项(5.11)，临床药理学(12.3)]。

8.7 肝受损
BRIDION不被肝代谢也不被肝排泄；因此，未在有肝受损患者中进行专门试验。请务必小心当给予BRIDION至伴有凝血病或严重水舯有肝受损患者[见警告和注意事项(5.10，5.14)]。

8.8 心脏患者
一项76例被诊断有或有心脏病史(如，患者有缺血性心脏病，慢性心力衰竭，或心律失常) 试验的患者被诊断有主要地NYHA(纽约心脏协会)类别II研究。从0.6 mg/kg罗库溴铵诱导神经肌肉阻断在T2的再出现给予2 mg/kg或4 mg/kg BRIDION恢复时间。试验显示在2 mg/kg和4 mg/kg BRIDION剂量组至T4/T1比值至0.9的恢复中位时间分别为1.7分钟和1.3分钟。这与其他试验观察到中位时间相似；因此，无需剂量调整[见剂量和给药方法(2.1)]。

8.9 肺患者
一项77例被诊断有或有肺并发症史患者的试验研究从被罗库溴铵(0.6 mg/kg)诱导神经肌肉阻断恢复的时间。在恢复首次征象(T2的再出现)时给予2 mg/kg或4 mg/kg BRIDION后。试验显示对这些患者在剂量2 mg/kg BRIDION后T4/T1比值恢复至0.9的中位时间为2.1分钟和剂量4 mg/kg BRIDION后为1.9分钟，这是在其他试验观察到中位值相似； 所以，无需剂量调整。[见剂量和给药方法(2.1)，不良反应(6.1).]

10 药物过量
在上市前临床试验，一例意外过量病例用40 mg/kg BRIDION被报道无显著影响。

用一个高流量滤器的血液透析BRIDION可能被去除，但用低流量滤器不能。根据临床研究，用高流量滤器3至6小时透析阶段血浆中BRIDION浓度被减低约70%。

11 一般描述
BRIDION(舒更葡糖[sugammadex])注射液，为静脉使用，含舒更葡糖钠，一个修饰的γ环糊精 化学上被指定为6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G,6H-Octakis-S-(2-carboxyethyl)6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G,6H-octathio-γ-环糊精钠盐(1:8)有分子量2178.01。结构式为：

BRIDION被供应为一种无菌，无热原水性溶液是清澈，无色至略微黄棕色只为静脉注射。每 mL含100 mg舒更葡糖，等同于108.8 mg舒更葡糖钠。水性溶液被盐酸和/或氢氧化钠调整至pH值7和8间。产品的渗透压是300和500 mOsmol/kg间。

BRIDION可能含至7 mg/mL的舒更葡糖的单OH基衍生物[见临床药理学(12.2)]。这个衍生物化学上被指定为6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G -Heptakis-S-(2carboxyethyl)- 6A,6B,6C,6D,6E,6F,6G -heptathio-γ-环糊精钠盐(1:7)有分子量2067.90，结构式：

12 临床药理学
12.1 作用机制
BRIDION是一种修饰的γ环糊精。它与神经肌肉阻断药罗库溴铵和维库溴铵形成复合物，和减低结合至神经肌肉接头中烟碱胆碱能受体可得到神经肌肉阻断药的量。这导致被罗库溴铵和维库溴铵诱导的神经肌肉阻断的逆转.

12.2 药效动力学
在剂量范围从0.5 mg/kg至16 mg/kg罗库溴铵-诱导的阻断的剂量反应试验中曾给予(0.6，0.9，1和1.2 mg/kg有和无维持剂量)和维库溴铵-诱导的阻断(0.1 mg/kg有和无维持剂量)在不套时间点/阻断的深度。在这些试验观察到明显剂量反应相互关系。

BRIDION可能含至7%的舒更葡糖单OH基衍生物。在临床药理学前研究中，单OH基衍生物是显示有~50%如舒更葡糖对罗库溴铵和维库溴铵的亲和力和产品有至7%的单OH基衍生物在逆转罗库溴铵-或维库溴铵-诱导的阻断有接近相似疗效。

尽管舒更葡糖对氨基甾体神经肌肉阻断药例如罗库溴铵和维库溴铵有最大亲和力，舒更葡糖的给药后有相似甾体结构内源性或外源性化合物，例如有些激素，避孕药，和分泌信息素[pheromones]的血浆水平也可能减低[见药物相互作用(7.3)]。

心脏电生理学

在一项剂量2倍于最大推荐剂量，舒更葡糖不延长QTc间期至任何临床上相关程度。

12.3 药代动力学
从舒更葡糖的非-复合物-结合和复合物-结合总和浓度计算舒更葡糖的药代动力学参数。假设在麻醉患者中对非-复合物-结合和复合物-结合舒更葡糖药代动力学参数如清除率和分布容积相同。

分布

舒更葡糖观察的稳态分布容积为约11至14 立升在有正常肾功能成年患者(根据常规，非-房室药代动力学分析)。舒更葡糖不 舒更葡糖和罗库溴铵的复合物也不结合至血浆蛋白或红细胞，如体外用男性人血浆和全血所示。在剂量范围1至16 mg/kg当给予一个IV推注剂量舒更葡糖表现线性动力学。

在非临床药物分布研究，舒更葡糖是保留在活性矿物质化部位，例如骨和牙，分别有一个均数半衰期172和8天[见在特殊人群中使用(8.4)，非临床毒理学(13.2)]。

代谢

在临床研究，未观察到舒更葡糖的代谢物和作为消除途径只观察到未变化产物肾排泄。

消除

在有正常肾功能成年麻醉患者，舒更葡糖的消除半衰期(t1/2)约2小时和估算的血浆清除率是约88 mL/min(根据房室药代动力学分析)。一项质量平衡研究显示>90%的剂量在24小时内被排泄。96%的剂量是在尿中被排泄)，其中至少95%可能归咎于未变化舒更葡糖。通过粪或呼出空气排泄低于剂量的0.02%。给予BRIDION至健康志愿者导致复合物罗库溴铵肾消除的增加。

有肾受损患者

已知舒更葡糖实质上被肾排泄。在有轻度，中度和严重肾受损患者中舒更葡糖的半衰期分别是4，6，和19小时。

在一项研究中，有严重肾受损患者暴露于舒更葡糖被延长，导致17-倍更高总暴露。在有严重肾受损患者给药后被检测到舒更葡糖的低浓度持续至少48小时。

在一项第二研究比较有中度或严重肾受损受试者与受试者有正常肾功能，随肾功能下降舒更葡糖清除率逐渐地减低和t1/2逐渐地延长。有中度和严重肾受损受试者中暴露分别较高2-倍和5-倍。在有严重肾受损受试者中超过给药后7天永远不再检测到舒更葡糖浓度。

年龄：老年人群

老年患者可能有轻度或中度肾受损。群体药代动力学分析表明，超出减低的肌酐清除率影响，增加年龄曾限制对舒更葡糖PK参数影响[见在特殊人群中使用(8.5，8.6)]。

性别

男性和女性受试者间未观察到药代动力学差别。

种族

在一项在健康日本人和高加索受试者研究未观察到在药代动力学参数临床上相关差别。在黑种人或美国非洲人有限数据不能表明药代动力学参数差别。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生 未进行长期动物研究评价舒更葡糖致癌性潜能。

突变发生 舒更葡糖及其单OH基衍生物在体外b细菌回复突变试验(Ames试验)，体外在人外周血淋巴细胞染色体畸变试验，和在小鼠和大鼠体内微核试验阴性地测试。

生育力受损

在Sprague-Dawley大鼠一项生育力和早期胚胎发育研究其中雄性大鼠交配前被处理每天共29天和交配期始终和雌性大鼠从交配至交配后迪5天每天被处理共14天，通过静脉给予舒更葡糖在20，100，和500 mg/kg (根据AUC比较MRHD 16 mg/kg的0.2，1，和6倍)显示对生育力无不良影响。

13.2 动物毒理学和/或药理学
大鼠静脉注射后发生舒更葡糖的骨和齿保留，有均数半衰期分别172和8天。在一项体外研究舒更葡糖结合至羟基磷灰石[hydroxyapatite]和在体内分布在骨形成区域其中存在为矿物质化羟基磷灰石。

在成年大鼠骨毒性研究，单剂量舒更葡糖在2000 mg/kg(按AUC比较约最大推荐人剂量(MRHD) 16 mg/kg的24倍)给予至成年大鼠致在骨再吸收微微增加，但对牙齿颜色无影响。单剂量舒更葡糖在500 mg/kg(根据血浆AUC比较MRHD剂量16 mg/kg的4倍)后对骨未见不良影响。

在一项骨修复研究，成年大鼠被用静脉舒更葡糖每周治疗共 6周在0，30，120，和500 mg/kg(约按AUC比较分别MRHD的0.4，1，和6倍)，根据组织学数据，高剂量动物有治疗后-骨折，显示骨痂形成统计显著增加和骨形成减低，提示骨愈合过程略微延迟潜能。但是对骨容积或骨矿物质密度无统计显著影响。

在幼年动物研究，在幼年大鼠与成年比较骨和齿沉积是显著较高。此外，舒更葡糖给予幼年大鼠每天共4周致骨长度略微减低(约3%)，这8-周无处理期后没有恢复，和齿的可逆发白变色在剂量约0.6倍MRHD，而每周给予在剂量至MRHD的1.2倍共8周骨和齿没有产生相似变化 [见在特殊人群中使用(8.4)]。

14 临床研究
14.1 对照临床研究
BRIDION相比新斯的明[Neostigmine]作为一个逆转药对神经肌肉阻断被罗库溴铵或维库溴铵诱导在T2再出现时(中度阻断)的比较研究

一项多中心，随机化，平行组，阳性对照，安全性评估者盲态研究比较BRIDION和新斯的明 被纳入189例患者(87妇女和102男性，95%为ASA类别1和2和99%为高加索人，在罗库溴铵和维库溴铵组中位体重分别为72 kg和76 kg和中位年龄分别为50岁和51岁)。患者被随机地赋予 罗库溴铵或维库溴铵组和在需要气管内插管和维持神经肌肉阻断的全身麻醉下进行选择性外科手术。外科手术主要是内分泌，眼，ENT，腹部(妇产科，结肠直肠，泌尿科)，整形，血管，或皮肤学。在T2再出现时，罗库溴铵或维库溴铵末次剂量后，在一个随机化顺序作为单次推注给予2 mg/kg BRIDION或50 µg/kg新斯的明。评估从BRIDION或新斯的明给药开始至TOF(T4/T1)比值至0.9 的恢复时间。一般说来，一个T4/T1比值≥0.9与从神经肌肉阻断恢复相关。

在罗库溴铵或维库溴铵-诱导神经肌肉阻断的情况中，T2的再出现后T4/T1比值返回至0.9是用BRIDION 2 mg/kg当与新斯的明50 µg/kg比较总体较快(图1和2)。

图1：从罗库溴铵后的再出现T2至T4/T1比值的恢复至0.9至BRIDION或新斯的明给药时间(分钟)

图2：从维库溴铵后恢复至T4/T1比值至0.9时T2再出现时BRIDION或新斯的明给药时间(分钟)

BRIDION相比新斯的明作为一个逆转药对神经肌肉阻断被罗库溴铵或维库溴铵诱导在1至2次PTCs(深度阻断)的比较研究

一项多中心，随机化，平行组，阳性对照，安全性评估者盲态研究比较BRIDION和新斯的明 被纳入157患者(86妇女和71男性；8%ASA类别1，71%类别2，和21%类别3；79%高加索人；在罗库溴铵和维库溴铵组中位体重分别81 kg和84 kg，和中位年龄分别54岁和56岁)。患者被随机赋予罗库溴铵或维库溴铵组和在需要气管内插管和维持神经肌肉阻断全身麻醉下进行选择性外科手术。外科手术主要是腹部(妇产科，结肠，泌尿)，整形，重建。或神经学。在1至2次PTCs，罗库溴铵或维库溴铵末次剂量后，4 mg/kg BRIDION或70 µg/kg新斯的明在随机化顺序作为单次推注被给予。评估从BRIDION或新斯的明给药开始至TOF(T4/T1)比值至0.9的恢复时间，尽管新斯的明没有期望逆转在一个深度1至2次PTC神经肌肉阻断。一般说来，一个T4/T1比值≥0.9与从神经肌肉阻断恢复相关。

在有1至2次PTCs患者用BRIDION 4 mg/kg T4/T1比值至0.9的返回有一个范围更广的恢复时间但恢复的中位时间与在T2研究的逆转有可比性(对罗库溴铵[N=37]2.7分钟有25th和75th百分位2.1和4.3分钟，和3.3分钟对维库溴铵[N=47]有25 th和75th百分位2.3和6.6分钟)。在罗库溴铵和维库溴铵组分别有7和6个审查观察值[censored observations]。

罗库溴铵1.2 mg/kg神经肌肉阻断3分钟后的逆转

在一项多中心，随机化，平行组，阳性对照，安全性评估者盲态研究评估至从被琥珀酰胆碱诱导神经肌肉阻断恢复时间与从被罗库溴铵诱导神经肌肉阻断恢复接着3分钟以后用BRIDION比较。该研究在110患者中进行(64例妇女和46例男性， ASA类别1和2，78%为高加索人，中位体重为70 kg，中位年龄为43岁)。患者在全身麻醉下需要气管插管和短时间神经肌肉松弛进行选择性外科手术。腹腔镜或开放式外科手术是主要地妇产科，整形外科，或重建。比较BRIDION 16 mg/kg对罗库溴铵1.2 mg/kg的逆转相比从琥珀酰胆碱1 mg/kg自发性恢复间四个成串刺激TOF(T1)首次抽动返回基线10%。

在罗库溴铵/BRIDION组与单独琥珀酰胆碱比较，恢复至基线的10%T1(相对于罗库溴铵或琥珀酰胆碱给药时间)是总体较快(表3)。

16 如何供应/贮存和处置
BRIDION(舒更葡糖)注射液是清澈，无色至略微黄-棕色，无热原水溶液意向为静脉输注。 可得到以下展示的BRIDION：

●BRIDION 2-mL单剂量小瓶含200 mg舒更葡糖(100 mg/mL)10小瓶纸盒NDC 0006-5423-12

●BRIDION 5-mL单剂量小瓶含500 mg舒更葡糖(100 mg/mL)10小瓶纸盒 NDC 0006-5423-15

这个产品包装不是用天然橡胶乳胶制造。

贮存在25°C(77癋); 外出允许15°C至30°C(59°F至86°F)(见USP控制室温)。避光保护。当没有避光保护时，应在5天内使用小瓶。

17 患者咨询资料
● 忠告生殖潜能使用激素避孕药女性，BRIDION可能减低避孕效应。指导女性BRIDION给药后下一个7天使用另外，非-激素避孕方法[见药物相互作用(7.3)]