Aimovig(Erenumab)FDA官方说明书 - 药品说明

AIMOVIG™(erenumab-aooe)注射液，为皮下使用。

美国初次批准：2018

适应证和用途

AIMOVIG是一种降钙素基因-相关肽受体拮抗剂适用为在成年中偏头痛的预防性治疗。(1)

剂量和给药方法

1、仅为皮下使用 (2.1，2.2)

2、推荐剂量是 70 mg每月1次; 有些患者可能从从一个剂量140 mg每月1次获益。(2.1)

3、140 mg剂量被给予每月1次作为两次各70 mg的连续注射。(2.1)

4、针头屏蔽在预装的自动注射器白帽内和预装注射器灰帽含天然橡胶(一种乳胶的衍生物)，在对乳胶敏感个体中它可能致过敏反应。(2.2)

5、在腹部，大腿，或上臂皮下地给药 (2.2)

6、见剂量和给药方法对重要给药指导。 (2.2)

剂型和规格

1、注射液：70 mg/mL溶液在一个单次-剂量预装的SureClick?自动注射器。 (3)

2、注射液：70mg/mL溶液在一个单次-剂量预装的注射器。(3)

禁忌证

无。 (4)

不良反应

在AIMOVIG 临床研究最常见不良反应(发生在至少3%的治疗患者和比安慰剂更常见)是注射部位反应和便秘。 (6.1)

报告怀疑的不良反应，联系Amgen医学资料电话1-800-77-AMGEN(1-800-772-6436)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

见17对患者咨询资料和完整处方资料。

1 适应证和用途

AIMOVIG 是适用为在成年中偏头痛的预防性治疗。

2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药

AIMOVIG的推荐剂量是70 mg皮下注射每月1次。有些患者可能从一个剂量140 mg皮下地注射每月1次获益，它被给予作为两次各70mg的连续皮下地注射。如一个剂量的AIMOVIG被缺失，尽可能马上给予。其后，从末次剂量日期AIMOVIG可以被按计划每月给药。

2.2 重要给药

指导

AIMOVIG是为仅皮下使用。在AIMOVIG预装自动注射器白色帽内屏蔽针头和AIMOVIG 预装注射器含干天然橡皮灰色针帽(乳胶的一种衍生物)，它对乳胶敏感个体可能致过敏反应。

AIMOVIG是意向为患者自身-给药。用前，提供适当训练和/或护理人员对如何制备和给于AIMOVIG用单次-剂量预装自动注射器或单-剂量预装注射器，包括无菌术[见使用指导]:

--皮下给药前，允许AIMOVIG在室温放置共至少30分钟保护避免来自直接阳光照射[见如何供应/贮存和处置(16.2)]。不要被使用一个热源例如热水或一个微波加热。

--不要摇晃产品。

--给药前视力观察颗粒物质和变色[见剂型和规格(3)]。如溶液是云雾状或变色或含鳞片雪花或颗粒不要使用。

--在腹部，大腿，或上臂皮下地给予AIMOVIG。不要注射至区域那里皮肤是有触痛，瘀伤，发红，或硬。

--预装的自动注射器和预装的注射器两者都是单次-剂量和输送整个完全内容物。

3 剂型和规格

AIMOVIG是一种无菌，透明至乳白色，无色至浅黄色溶液可得到如下:

--注射液：70 mg/mL在一个单次-剂量预装的SureClick自动注射器。

--注射液：70 mg/mL在一个单次-剂量预装的注射器。

4 禁忌证

无。

6 不良反应
6.1 临床试验经验

因为临床试验是在不同条件下进行，在一个药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接地与另一个药物的临床实验中率比较和可能不反映在临床实践中观察到率。AIMOVIG的安全曽被评价在2,537有偏头痛患者接受至少一剂AIMOVIG ，代表暴露的2,310患者-年。这些中，2,057患者被暴露至70 mg或140mg每月1次共至少6个月，1,198患者被暴露共至少12个月，和287患者被暴露共至少18个月。在安慰剂-对照临床研究(研究1，2，和3)的2个,184 患者，787患者接受至少一剂的AIMOVIG 70 mg每月1次，507患者接受至少一剂的AIMOVIG 140mg每月1次，和890患者接受安慰剂双盲治疗3个月或6个月期间[见临床研究(14)]。大约84%为女性，91%为白种人，和在研究纳入时均数年龄为42岁。

最常见不良反应(发生率 ≥ 3%和往往多于安慰剂)在偏头痛研究为注射部位反应和便秘。表1 总结不良反应发生在偏头痛研究中头3个月期间(研究1，2，和3)。

AIMOVIG的安全性曽被评价在2,537患者有偏头痛接受至少一剂的AIMOVIG，代表2,310暴露的患者-年。这些中，2,057患者被暴露。在安慰剂-对照临床研究(研究1，2，和3)的2,184患者，787患者接受至少一剂的AIMOVIG 70 mg每月1次，507患者接受至少一剂的AIMOVIG 140mg一月1次，和890患者接受安慰剂3个月期间或双盲治疗的6个月[见临床研究(14)]。大约84%为女性，91%为白种人，和在研究纳入时均数年龄为42岁。

在偏头痛研究中最常见不良反应(发生率 ≥ 3%和多于安慰剂)为注射部位反应和便秘。表1总结不良反应在偏头痛研究(研究1，2，和3)头3个月期间发生。

注射部位反应包括多种不良反应相关术语，例如注射部位疼痛和注射部位红斑。

在研究1，2，和3，用AIMOVIG治疗1.3%的患者因为不良事件是继续双盲治疗。

最频繁注射部位反应为注射部位疼痛，注射部位红斑，和注射部位瘙痒。

6.2 免疫原性

如同所有治疗性蛋白，存在对免疫原性潜能。抗体形成的检测，包括中和抗体，是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在一项分析中抗体的被观察阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处置。采样时机，同时药物，和潜在疾病。因为这些理由，在下面描述研究中对erenumab-aooe抗体的发生率与其他研究或其他产品抗体的发生率的比较可能是误导。

AIMOVIG的免疫原性曽被评价利用一种免疫分析为抗-erenumab-aooe抗体结合的检测。对患者其被测试的血清阳性在筛选免疫分析，一种体外生物学分析被进行检测中和抗体。

在用AIMOVIG对照研究，抗-erenumab-aooe抗体发生的发生率为6.2% (48/778)在患者接受AIMOVIG 70mg每月1次(其中的2人有体外中和活性)而2.6% (13/504)在患者接受AIMOVIG 140mg每月1次(他们的无一人有体外中和活性)。中和的抗-erenumab-aooe抗体阳性率可能被低估因为分析的限制。虽然这些数据不显示证实在这些患者中一种影响抗-erenumab-aooe抗体发展对AIMOVIG疗效或安全性，可供利用数据是太限制做确定结论。

8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠

风险总结

在妊娠妇女中没有适当数据伴随AIMOVIG的使用对发育风险。

当妊娠猴妊娠至始至终被给予erenumab-aooe没有观察到对子代不良效应(见数据)。

在妊娠猴血清erenumab-aooe暴露是大于人在临床剂量的暴露。

在美国一般人群中，重大出生缺陷和在临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2% -4%一个15%-20%。对有偏头痛妇女妇女有分娩中重大出生缺陷的估算率(2.2%-2.9%)和流产(17%)。为相似于在妇女无偏头痛报道率。

临床考虑

疾病-关联母体和/或胚胎/胎儿风险发表文献数据曽提示妇女有偏头痛可能是处于妊娠时先兆子痫增加风险。

数据

动物数据

在一项研究其中雌性猴被给予erenumab-aooe (0或50mg/kg)每周2次通过皮下注射妊娠至始至终(妊娠天20-22至分娩[parturition]后数周)，对子代观察到无不良效应。在妊娠猴血清erenumab-aooe暴露(AUC)为在人在一个剂量140mg每一次时的大约20倍。

8.2 哺乳

风险总结

没有在乳汁中erenumab-aooe存在的数据，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生影响。哺乳喂养的发育和健康的获益应与母亲对AIMOVIG的临床需求和任何潜在不良效应对哺乳喂养婴儿来自AIMOVIG或来自潜在母体条件一并考虑。

8.4 儿童使用

尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。

8.5 老年人使用

AIMOVIG的临床研究没有包括充分数量患者年龄65和以上以确定他们是否反应不同于较年轻患者。一般说来剂量选择对一位老年患者应被谨慎，通常地开始在剂量范围低端，反映减低的肝，肾，或心脏功能更大频数，和同时疾病或其他药物治疗。

11 描述

Erenumab-aooe 是一种人免疫球蛋白G2(IgG2)单克隆抗体对降钙素基因-相关肽受体结合有高亲和力。Erenumab-aooe是利用重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞(CHO)生产。它由2个重链组成，各含456氨基酸，和2个轻链lambda亚类，各含216氨基酸，有一个近似分子量150kDa。AIMOVIG(erenumab-aooe)注射液被供应作为一个无菌，无防腐剂，透明至乳白色，无色至略微浅黄色溶液为皮下给药。每1mL单次-剂量预装自动注射器和单次-剂量预装玻璃注射器含70 mg erenumab-aooe，醋酸盐(1.5 mg)，聚山梨醇80(0.10mg)，和蔗糖(73mg)。密封在自动注射器内。密封在自动注射器内是一个单次-剂量，预装玻璃注射器。AIMOVIG的溶液有一个pH值5.2。

12 临床药理学
12.1 作用机制

Erenumab-aooe是一种人单克隆抗体结合至降钙素基因-相关肽(CGRP)受体和拮抗CGRP受体功能。

12.2 药效动力学

在一项随机化，双盲，安慰剂-对照研究在健康志愿者，同时给予erenumab-aooe (140 mg静脉，单次-剂量)与舒马曲坦(12mg皮下，给予作为两次6 mg剂量被一小时分开)与舒马曲坦单独比较对静止血压没有影响。 AIMOVIG 是仅为皮下使用。

12.3 药代动力学

Erenumab-aooe表现出非-线性动力学作为结合至CGRP受体的结果。皮下给予一个70mg每月一次和一个140mg每月一次剂量后在健康志愿者和偏头痛患者Cmax均数和AUClast均数被包括在表2中。低于2-倍积蓄被观察到在谷血清浓度(Cmin)对发作性和慢性偏头痛患者皮下给予70 mg每月一次和140mg每月一次剂量后(见表2)。血清谷浓度接近稳态至给药的3月。Erenumab-aooe的有效半衰期为28天。

作为与CGRP受体结合的结果Erenumab-aooe 表现出非-线性动力学。皮下给予一个70 mg每月1次和在表2中包括一个140mg每月1次剂量在健康志愿者或对发作性和慢性偏头痛患者均数Cmax和AUC末次均数，观察到低于2-倍积蓄在谷血清浓度(Cmin)

偏头痛患者70 mg每月1次和140mg每月1次剂量皮下给予剂量(见表2)。给药后至3个月血清谷浓度趋向稳态。Erenumab-aooe有效半衰期为28天。

来自一项单次-剂量研究

吸收

一个单次皮下剂量70 mg或140 mgerenumab-aooe给予至健康成年后，在接近6天达到中位峰血清浓度，和估算的绝对生物利用度为82%。

分布

一个单次140 mg静脉剂量后，末端相期间均数(SD)分布容积(Vz)被估算是3.86 (0.77)L。

代谢和排泄

对erenumab-aooe观察到两个消除相。在低浓度，消除是主要地通过饱和的结合至靶点(CGRP 受体)，而较高浓度erenumab-aooe的消除是大地通过一个非-特异性，非-饱和的蛋白溶解途径。

特殊人群

根据群体药代动力学分析erenumab-aooe的药代动力学不受年龄，性别，种族，或偏头痛谱的亚型的影响(发作性或慢性偏头痛)。

有肾或肝受损患者

来自AIMOVIG临床研究整合数据的群体药代动力学分析没有揭示在患者有轻度或中度肾受损相对于有正常肾功能患者erenumab-aooe药代动力学一个差别。尚未曽研究有严重肾受损(eGFR< 30 mL/min/1.73 m2)患者。

未进行专门临床研究评价肝受损或肾受损对erenumab-aooe药代动力学的影响。预期肾或肝受损不影响erenumab-aooe的药代动力学。

药物相互作用研究

P450酶

Erenumab-aooe不被细胞色素P450酶代谢；所以，与细胞色素P450酶底物，诱导剂，或抑制剂的同时药物很可能没有相互作用。

口服避孕药

在一项健康女性志愿者中开放药物相互作用研究，erenumab -aooe(140mg皮下，单-剂量)不影响一个组合口服含炔雌醇和诺孕酯的药代动力学。

舒马曲坦[Sumatriptan]

在一项健康志愿者中研究，同时给予erenumab-aooe与舒马曲坦对舒马曲坦的药代动力学没有影响[见临床药理学(12.2)]。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损

癌发生

未曽评估erenumab-aooe的癌发生潜能。

突变发生

未曽进行erenumab-aooe遗传毒理学研究。

生育力受损

未曽对erenumab-aooe进行交配研究。在猴中通过皮下注射每周2次共至6个月给予erenumab-aooe (0，25，或150mg/kg)在雄性和雌性生殖器官中未观察到组织病理学变化。血清erenumab-aooe暴露(AUC)在较高测试剂量是多于超过100倍在人中在一个剂量140mg每月1次。

14 临床研究

AIMOVIG的疗效被评价作为发作性或慢性偏头痛的一种预防性治疗在三项随机化，双盲，安慰剂-对照研究：两项研究在患者有发作性偏头痛(4至14偏头痛天每月) (研究1和研究2)和一项研究在患者有慢性偏头痛(≥ 15 头痛天每月与≥ 8偏头痛天每月)(研究3)，研究纳入患者有一个偏头痛病史，有或无aura，按照头痛疾患国际分类诊断标准(ICHD-III)。

发作性偏头痛

研究1 (NCT 02456740)是一项随机化，多中心，6-月，安慰剂-对照，双盲研究评价AIMOVIG对发作性偏头痛的预防性治疗。

总共955患者有一个发作性偏头痛病史被随机化接受或AIMOVIG 70 mg (N = 317)，AIMOVIG 140 mg (N= 319)，或安慰剂(N =319)通过皮下注射每月一次(QM)共6月。研究期间患者被允许使用急性头痛治疗包括偏头痛-特异性药物(即，翠普登，麦角胺类衍生物)和NSAIDs。研究排除患者过度使用头痛药物以及患者有心肌梗死，中风。筛选前12个月内暂时性缺血发作[transientischemicattacks]，不稳定性心绞痛，冠状动脉旁路手术，或其他血管再通。主要疗效终点为均数每月偏头痛天历时月4至6从基线变化。次要终点包括均数每月偏头痛天历时月4至6(“≥50% MMD反应者”)从基线≥ 50%减低的实现，在均数每月急性偏头痛-特异性药物天历时月4至6从基线变化，和均数偏头痛从基线变化。

物理功能影响每天(MPFID)历时月4至6。MPFID测量偏头痛对每天活动(EA)影响和物理受损(PI)利用一个每天电子日记。每月MPFID评分是历时28天平均，包括天有和无偏头痛;评分被计分从0至100。较高评分表明对EA和PI较差影响，在MPFID评分从基线减低表明改善。

总共858(90%)患者完成6-月双-盲探究。患者有一个中位年龄42岁(范围：18至65岁)，85%为女性，和89%为白种人。3%患者对偏头痛正在采用同时预防治疗。均数偏头痛频数在基线时为大约8偏头痛天每月和跨越治疗组相似。AIMOVIG治疗与安慰剂比较显示统计学显著改善对关键疗效终点，如在表3中总结。

图1: 在研究1中每月偏头痛天从基线变化a

图2显示按治疗组均数每月偏头痛天历时月4至6从基线变化的分布在2天的统计堆[bins]中。跨越在每月偏头痛天中对两个AIMOVIG剂量都见到超过安慰剂治疗获益。

图2: 在均数每月偏头痛天历时月4至6从基线变化的分布按治疗组在研究1中。

与安慰剂比较，用AIMOVIG 70 mg 每月1次和140mg每月1次治疗患者都显示均数每月从基线更大减低MPFID每天活性平均评分历时月4至6[与安慰剂差别: -2.2对AIMOVIG 70mg和-2.6对AIMOVIG 140 mg; 对两者p-值 < 0.001]，和均数每月MPFID物理受损平均评分历时月4至6[与安慰剂差别: -1.9对AIMOVIG 70 mg和-2.4对AIMOVIG 140 mg; 对两者p-值<0.001]。

研究2 (NCT 02483585)是一项随机化，多中心，3-月，安慰剂-对照，双盲研究评价AIMOVIG对发作性偏头痛预防性治疗。总共577患者有一个发作性偏头痛病史被随机化至接受或AIMOVIG 70 mg (N =286)或安慰剂(N = 291) 通过皮下注射每月1次共3个月。患者被允许使用急性头痛治疗包括偏头痛-特异性药物(即，翠普登[triptans]，麦角胺衍生物)和NSAIDs研究期间。研究排除患者有过量使用头痛以及患者有心肌梗死，中风，暂时缺血发作，不稳定心绞痛，冠状动脉旁路手术，或其他血管再通程序在筛选前12月内。主要疗效终点为在月3时在每月偏头痛天从基线变化。次要终点包括在每月偏头痛天从基线减低≥50%(“≥ 50% MMD反应者”)，在月3时每月急性偏头痛-特异性药物天，和在MPFID在月3时有至少一个5-点评分从基线减低患者的比例。总共546(95%)患者完成这个3-月双盲研究。患者有一个中位年龄43岁(范围:18至65岁)，85%为女性，和90%为白种人。6至7%患者为服用同时预防性偏头痛治疗。均数偏头痛频数在基线时为大约8偏头痛天每月和在治疗组间相似。与安慰剂比价，AIMOVIG治疗显示统计上显著改善对关键疗效终点如总结在表4中。

图3: 在研究2中每月偏头痛天从基线变化a

展示最小-平方均数和95%可信区间。

图4显示在月3时每月偏头痛天从基线变化的分布在按治疗组2天的统计堆[bins]。在每月偏头痛天中跨越从基线变化的一个范围见到对AIMOVIG一个治疗获益超过安慰剂。

图4: 在研究2中按治疗组在月3时在每月偏头痛天数从基线变化的分布。

图中排除有缺失数据患者。

对MPFID的预先-指定分析是根据减低定义至少一个5-点。AIMOVIG70mg每月一次对每天活性反应者的比例不是显著地好于安慰剂[与安慰剂差别: 4.7%; 胜算比 = 1.2; p-值 =0.26]和物理受损[与安慰剂差别: 5.9%; 胜算比 = 1.3; p-值 =0.13]。在一项月3时均数MPFID评分从基线变化的额外分析中，用AIMOVIG 70mg治疗患者，当与安慰剂比较，显示名义上物理受损评分的较大减低[与安慰剂差别: -1.3; p-值 =0.021]，但不是每天活性评分[与安慰剂差别: -1.1; p-值 = 0.061]。慢性偏头痛研究3(NCT02066415)是一项随机化，多中心，3-月，安慰剂-对照，双-盲研究评价AIMOVIG作为一个预防性治疗慢性偏头痛。总共667患者有慢性偏头痛有或无aura的病史被随机化接受 AIMOVIG 70mg (N=191)，AIMOVIG 140mg (N=190)，或安慰剂(N=286)通过皮下注射每月一次共3月。患者被允许使用急性头痛治疗包括偏头痛-特异性药物(即，翠普登[triptans]，麦角胺衍生物)和NSAIDs研究期间。该研究排除患者有药物过度使用头痛致被阿片过度使用和患者有同时使用偏头痛预防性治疗。患者有心肌梗死，中风，暂时缺血发作，不稳定性心绞痛，冠状动脉旁路手术，或筛选前12月内其他血管再通程序也被排除。主要疗效终点为每月天数从基线变化在月3时。次要终点包括实现的一个≥50%从基线减低在每月偏头痛天数(“≥50%MMD反应者”)和从基线变化在每月急性偏头痛-特异性药物天数在月3时。

与安慰剂比较，用AIMOVIG70mg每月一次和140mg每月一次治疗患者显示更大从基线减低在均数每月MPFID每天活性评分历时月4至6平均[与安慰剂差别:-2.2对AIMOVIG70mg和-2.6对AIMOVIG 140 mg; p-值 < 0.001对两者]，和在均数每月MPFID物理受损评分历时月4至6平均 [与安慰剂差别:-1.9对AIMOVIG 70 mg和-2.4对AIMOVIG 140 mg; p-值<0.001对两者]。研究2 (NCT02483585)是一项随机化，多中心，3-月，安慰剂-对照，双-盲研究评价AIMOVIG对预防性治疗发作性偏头痛。总共577患者有一个发作性偏头痛史被随机化至接受或AIMOVIG70mg(N=286)或安慰剂(N=291)被皮下注射每月一次共3月。患者被允许使用急性头痛治疗包括偏头痛-特异性药物(即，翠普登，麦角胺衍生物)和NSAIDs研究期间。研究排除患者有头痛过量使用药物以及患者有心肌梗死，中风，暂时缺血发作，不稳定性心绞痛，冠状动脉旁路手术，或其他血管再通程序筛选前12月内。主要疗效终点为从基线变化在每月偏头痛天数在月3时。次要终点包括实现一个≥50%减低从基线在每月偏头痛天数(“≥50%MMD反应者”)，每月急性偏头痛-特异性药物天数从基线变化在月3时，和患者的比例有至少一个5-点评分从基线减低在MPFID在月3时。总共546(95%)患者完成3-月双-盲研究。患者有一个中位年龄43岁(范围: 18至65岁)，85%为女性，和90%为白种人。6至7%的患者为服用同时预防性偏头痛治疗。在基线时均数偏头痛频数为大约8偏头痛天每月和为治疗组间相似。AIMOVIG治疗显示统计地显著改善对关键疗效终点与安慰剂比较，如总结在表4。

总共631(95%)患者完成3-月双-盲研究。患者有一个中位年龄43岁(范围:18至66岁)，83%为女性，和94%为白种人。均数偏头痛频数在基线时为大约18偏头痛天数每月和跨越治疗组是相似。

与安慰剂比较，AIMOVIG治疗显示对关键疗效结局统计学上显著改善，如在表5中总结。