批准日期：2017年3月27日；公司：Tesaro，Inc.

FDA的对药物评价和研究中心的血液学和肿瘤学产品办公室代理主任和FDA的卓越肿瘤中心主任Richard Pazdur，M.D.说：“对某种主要治疗已有正性地反应患者，维持治疗是一种癌治疗方案的一个重要部分”，“Zejula提供患者一个新选择可能帮助延迟这些癌症的未来生长不管它们是否有一种特异性遗传突变，突变。”
FDA授权这项申请快速通道，优先审评，突破性治疗和孤儿药物指定。

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208447lbl.pdf.

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ZEJULA需所有资料。请参阅ZEJULA完整处方资料。
ZEJULA(niraparib)胶囊，为口服使用
美国初次批准：2017
适应证和用途

ZEJULA是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂适用为有复发性表皮卵巢，输卵管，或原发性腹膜癌患者对基于铂化疗是一个完全或部分缓解成年患者的维持治疗。(1)

剂量和给药方法

● 推荐剂量是300 mg，每天1次，有或无食物服用。(2.1)

● 继续治疗直至疾病进展或产生不可接受不良反应。(2.1，2.2)

● 对不良反应，考虑中断治疗，剂量减低，或给药终止。(2.2)

剂型和规格

胶囊：100 mg(3)

禁忌证

无。.

警告和注意事项

● 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病(MDS/AML)：暴露于ZEJULA患者发生MDS/AML，和有些病例是致敏性。监视患者对血液学毒性和终止如MDS/AML被确证(5.1)

不良反应

最常见不良反应(发生率 ≥10%)是血小板减少，贫血，中性粒细胞减少，白细胞减少，心悸，恶心，便秘，呕吐，腹痛/腹胀，粘膜炎/口腔炎，腹泻，消化不良，口干，疲劳/乏力，减低食欲，泌尿道感染，AST/ALT升高，肌痛，背痛，关节痛，头痛，眩晕，味觉障碍，失眠，焦虑，鼻咽炎，呼吸困难，咳嗽，皮疹，和高血压。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系TESARO电话1-844-4-TESARO或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

特殊人群中使用

● 哺乳：建议妇女治疗期间和接受最后给药后共1个月不要哺乳喂养。(8.2)

完整处方资料

1 适应证和用途

ZEJULA是适用为对基于铂化疗是处于完全或部分缓解有复发性表皮卵巢，输卵管，或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗。

2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
ZEJULA的推荐剂量为单药治疗是300 mg(三粒100 mg胶囊)口服，每天1次。

指导患者每天大约在同一时间服用ZEJULA。每粒胶囊应被整吞。ZEJULA可以有或不带食物服用。睡前服用可能是应对恶心反应的一种潜在方法。

患者应在他们最近的含铂方案后不晚于8周内开始用ZEJULA治疗。ZEJULA治疗应持续至疾病进展或产生不可接受的毒性。

在缺失ZEJULA剂量的情况，指导患者在其常规时间表服用他们的下一次剂量。如患者呕吐或缺失一剂，不应服用额外剂量。

2.2 对不良反应剂量调整

处理不良反应，考虑中断治疗，剂量减低，或给药终止。在表1，2和3中列出对不良反应推荐的剂量修饰。

3 剂型和规格

100 mg胶囊：白色体，有黑墨水印 “100 mg”；紫色帽，YOU白色水印“Niraparib”。

4 禁忌证

无。

5 警告和注意事项
5.1 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病

已经报告了接受ZEJULA的患者的骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病（MDS / AML），包括致命结果的病例。 在试验1（NOVA）中，接受ZEJULA的患者中有5例（1.4％）接受了MDS / AML，接受安慰剂的179例（1.1％）患者中有2例发生了MDS / AML。 总体而言，在临床研究中接受ZEJULA治疗的751例（0.9％）患者中，有7例报告了MDS / AML。

在发生MDS / AML之前，患者的ZEJULA治疗持续时间从<1个月到2年不等。 所有患者均接受过铂类化疗，部分患者还接受了其他DNA损伤药物和放疗。 如果确认MDS / AML，则停止ZEJULA

5.2 骨髓抑制

据报道，接受ZEJULA治疗的患者出现血液学不良反应（血小板减少，贫血和中性粒细胞减少）。 在接受ZEJULA的患者中，分别有29％，25％和20％的患者报告≥3级血小板减少，贫血和中性粒细胞减少。 3％，1％和2％的患者分别因血小板减少，贫血和中性粒细胞减少而停药。

在患者从先前的化疗（≤1级）引起的血液学毒性恢复之前，不要开始使用ZEJULA。 每周监测第一个月的全血细胞计数，接下来11个月治疗的每月监测，并在此时间后定期监测。 如果血液学毒性在中断后28天内无法消除，则停止使用ZEJULA，并将患者转诊给血液学家进行进一步研究，包括骨髓分析和细胞遗传学血液样本[见剂量和给药方法（2.2）]。

5.3 心血管效应

在用ZEJULA治疗患者曽报道低血压和高血压危象。在试验1在9%的ZEJULA治疗患者发生级别3-4高血压与之比较安慰剂治疗患者为2%。在<1%的患者由于高血压发生终止。

用ZEJULA治疗期间在第一年每月监视血压和心率和其后定期地。密切地监视有心血管疾患的患者，尤其是冠状动脉供血不足，心脏心律失常，和低血压。高血压用抗高血压药物医学处理和必要时调整ZEJULA剂量[见剂量和给药方法(2.2)和非临床毒理学(13.2)]。

5.4 胚胎-胎儿毒性

当给药至一位妊娠妇女根据其作用机制，ZEJULA可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。ZEJULA有潜能致畸胎性和/或胚胎-胎儿死亡因为在动物和患者niraparib是遗传毒性和靶向积极分裂的细胞(如，骨髓)[见警告和注意事项(5.2)和非临床毒理学(13.1)]。由于根据其作用机制对胎儿潜在风险，尚未用niraparib进行动物发育和生殖毒理学研究。

忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。建议有生殖潜能女性ZEJULA治疗期间和末次剂量后共6个月 使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

6 不良反应

在说明书其他处被述以下临床意义不良反应：

● 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病[见警告和注意事项(5.1)]

● 骨髓抑制[见警告和注意事项(5.2)]

● 心血管效应[见警告和注意事项(5.3)]

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在试验1(NOVA)中曽在367患者有铂-敏感复发卵巢，输卵管，和原发性腹膜癌研究ZEJULA单药治疗300 mg每天1次的安全性。在试验1中在69%的患者导致剂量减低或中断，最频繁来自血小板减少(41%)和贫血(20%)。在试验1中由于不良反应永久终止率为15%。在这些患者中位暴露至ZEJULA为250天。

表4和表5分别总结了用ZEJULA治疗患者中观察到的常见不良反应和异常实验室发现。

 在NOVA试验在 ≥1至<10%的367患者接受ZEJULA曽鉴定以下不良反应和实验异常和没有被包括在表中：心动过速，周围水肿，低钾血症，支气管炎，结膜炎，γ-谷氨酰转移酶增加，血肌酐增加，血碱性磷酸酶增加，体重间期，抑郁，鼻出血。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠

风险总结

根据其作用机制，ZEJULA当给予妊娠妇女时可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。关于妊娠妇女ZEJULA的使用没有数据告知药物关联风险。ZEJULA有潜能致畸胎性和/或胚胎-胎儿死亡因为niraparib是遗传毒性和靶向积极分裂的细胞在动物和患者(如，骨髓)[见警告和注意事项(5.2)和非临床毒理学(13.1)]。由于根据其作用机制对胎儿潜在风险，没有用niraparib进行动物发育和生殖毒理学研究。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。

不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群中，重大初始缺陷和临床上认可妊娠中流产的背景风险分别是2%至4%和15%至20%。

8.2 哺乳

风险总结

没有关于ZEJULA或其代谢产物在人乳中的存在或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。 由于ZEJULA母乳喂养的婴儿可能出现严重的不良反应，建议哺乳期妇女在接受ZEJULA治疗期间不接受母乳喂养，并在接受最终剂量后1个月

8.3 生殖潜能女性和男性

妊娠测试

当给予至一位妊娠妇女时，ZEJULA可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)].

在开始ZEJULA治疗前，建议对生殖潜能女性妊娠测试。

避孕

女性

当给予孕妇时，ZEJULA会对胎儿造成伤害[见特殊人群中的使用情况（8.1）]。

建议具有生殖潜力的女性使用ZEJULA治疗期间至最后一次给药后6个月内进行有效的避孕治疗。

男性

根据动物研究，ZEJULA可能损害生殖潜能男性生育力[见非临床毒理学(13.1)]。

8.4 儿童使用

尚未在儿童患者确定ZEJULA的安全性和有效性。

8.5 老年人使用

在试验1(NOVA)中，35%的患者为年龄≥65岁和8%为年龄≥75岁。这些患者和较年轻患者间未观察到ZEJULA的安全性和有效性这总体差别但不能除外有限老年个体更大的敏感性。

8.6 肾受损

对有轻度(CLcr:60至89 mL/min)至中度(CLcr:30至59 mL/min)肾受损患者无需剂量调整。通过Cockcroft-Gault方程估计的肌酸酐清除率确定肾损伤程度。 ZEJULA对严重肾功能不全或接受血液透析的终末期肾病患者的安全性尚不清楚。

8.7 肝受损

在有轻度肝受损按照美国国家癌症研究所 – 器官功能失调工作组(NCI-ODWG)标准患者无需剂量调整。不知道在中度至严重肝受损患者中ZEJULA的安全性。

10 药物过量

ZEJULA药物过量事件中没有特异性治疗，和尚未确定药物过量的症状。在药物过量的事件，卫生保健实践者应遵循一般支持性措施和应对症地治疗。

11 一般描述

Niraparib是一种口服可得到的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。

对niraparib对甲苯磺酸盐一水合物 化学名是dis 2-{4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2Hindazole 7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonate 水合物(1:1:1)。分子式是 C26H30N4O5S和有一个分子量510.61 amu。分子结构显示如下：

Niraparib对甲苯磺酸盐一水合物是一个白色至米白色，不吸水晶体。Niraparib溶解度是不依赖pH低于pKa 9.95，有一个水性游离碱溶解度0.7 mg/mL至1.1 mg/mL跨越生理学pH范围。

每个ZEJULA胶囊含159.4 mg niraparib对甲苯磺酸盐一水合物等同于100 mg niraparib游离碱作为活性成分。充填胶囊中无活性成分为硬脂酸镁和一水乳糖。胶囊壳二氧化钛，明胶在白色胶囊体；和FD&C蓝#1，FD&C红 #3，FD&C黄 #5和在紫色胶囊帽明胶组成。黑色印水虫胶，脱水乙醇，异丙醇，丁醇，丙二醇，纯水，强氨溶液，氢氧化钾和黑色氧化铁组成。白色打印水虫胶，脱水乙醇，异丙醇，丁醇，丙二醇，氢氧化钠，聚维酮和二氧化钛组成。

12 临床药理学
12.1 作用机制

Niraparib是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)酶，PARP-1和PARP-2的抑制剂，它们在DNA修复中起作用。体外研究曽显示niraparib-诱导细胞毒性可能涉及PARP酶活性的抑制作用和增加PARP-DNA复合物的形成导致DNA损伤，凋亡和细胞死亡。在BRCA1/2有或无缺陷肿瘤细胞系中观察到增加niraparib-诱导的细胞毒性。在BRCA1/2有缺陷小鼠肿瘤细胞的异种移植模型和在人有同源重组有或突变或野生型BRCA1/2缺乏患者-衍生移植瘤模型Niraparib减低肿瘤生长。

12.2 药效动力学

尚未描述niraparib药效动力学反应的特征。

心血管效应

在接受推荐剂量患者Niraparib有潜能致对脉率和血压影响，它可能是与多巴胺转运蛋白(DAT)，去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和5羟色胺转运蛋白(SERT)的药理学抑制作用相关[见非临床毒理学(13.2)]。

在NOVA研究中，在所有用-研究评估均数脉搏率和血压增加历时基线在niraparib臂相对于安避。在niraparib和安慰剂臂用治疗脉搏率从基线均数最大增加分别为24.1和15.8 beats/min。在niraparib和安慰剂臂用治疗收缩血压从基线均数最大增加分别为24.5和18.3 mmHg。用治疗在niraparib和安慰剂臂舒张血压均数最大增加分别为16.5和11.6 mmHg。

心脏电生理学

在一项随机化，安慰剂-对照试验在癌症患者(367患者用niraparib和179患者用安慰剂)评价用niraparib对QTc延长的潜能。Niraparib 300 mg每天1次治疗后没有检测到均数QTc间隔(>20 ms)巨大变化。

12.3 药代动力学

一个单次-剂量300 mg niraparib的给药后，均数(±SD)峰血浆浓度(Cmax)为804(± 403) ng/mL。Niraparib的全身暴露(Cmax和AUC)以一个剂量正比例方式随每天剂量范围30 mg(被批准推荐剂量0.1倍)至400 mg(被批准推荐剂量1.3倍)。对剂量范围从30 mg至400 mg在21天的重复每天剂量后niraparib暴露的蓄积比值为约2倍。

吸收

Niraparib的绝对生物利用度为约73%。口服给予niraparib后，在3小时内达到峰血浆浓度，Cmax。

一个高脂肪餐的同时给予(餐800-1,000卡路里有约50%总热量量来自脂肪)不显著影响niraparib的药代动力学。

分布

Niraparib有83.0%结合至人血浆蛋白。均数(±SD)表观分布容积(Vd/F)为1220(±1114) L。在一项群体药代动力学分析中，在癌症患者中niraparib的Vd/F为1074 L。

消除

多次每天剂量300 mg niraparib后，均数半衰期(t1/2)为36小时。在一项群体药代动力学分析，在癌症患者中niraparib的表观总清除率(CL/F)为16.2 L/h。

代谢

Niraparib是主要地被羧酸酯酶(CEs)代谢形成一种主要无活性代谢物，它随后进行葡醛酸结合反应。

排泄

单次口服给予300 mg剂量的放射性-标记的niraparib后，在尿中历时21天平均回收给药剂量的百分率为47.5%(范围33.4%至60.2%)，和在份中38.8%(范围28.3%至47.0%)。在历时6天收集的合并样品中，在尿和粪中未变化niraparib占被给药剂量的分别为11%和19%。

特殊人群

年龄(18至65岁)，种族/民族，和轻至中度肾受损对niraparib的药代动力学无临床上意义影响。

不知道严重肾受损或肾病终末期血液透析对niraparib药代动力学的影响。

不知道中度或严重肝受损对niraparib药代动力学的影响。

药物相互作用研究

未曽用ZEJULA进行正式药物相互作用研究。

体外研究

CYPs的抑制作用：Niraparib不是主要代谢物M1也不是CYPA2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4的抑制剂。

CYPs的诱导作用：Niraparib不是M1也不是一个CYP3A4诱导剂。Niraparib体外弱地诱导CYP1A2。

CYPs的底物：在体内Niraparib是羧酸酯酶(CEs)和UDP葡糖醛酸基转移酶(UGTs) 的底物。

转运蛋白系统的抑制作用：Niraparib是一个BCRP的弱抑制剂，但不抑制P-gp或BSEP。M1 代谢物不是P-gp，BCRP，或BESP抑制剂。Niraparib不是M1也不是一个有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)，1B3(OATP1B3)，或有机阳离子转运蛋白1(OCT1)，有机阴离子转运蛋白1(OAT1)，3(OAT3)，或有机阳离子转运蛋白2(OCT2)抑制剂。

转运蛋白系统底物：Niraparib是一种P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。Niraparib不是胆汁盐输出泵(BSEP)的底物。M1代谢物不是P-gp，BCRP，或BESP的底物。Niraparib不是M1也不是有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)，1B3(OATP1B3)，或有机阳离子转运蛋白1(OCT1)，有机阴离子转运蛋白1(OAT1)，3(OAT3)，或有机阳离子转运蛋白2(OCT2)的底物。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用niraparib进行致癌性研究。.

Niraparib是至染色体畸变在一个体外哺乳动物染色体畸变试验和在一个体内大鼠骨髓微核试验。这个致染色体致畸变性是与来自niraparib的主要药理学结果的基因组不稳定性一致和表明在人中对潜在基因毒性。Niraparib在细菌回复突变试验(Ames)测试不是致突变性。.

未曽在动物中用niraparib进行生育力研究。在重复-给药口服毒性研究，在大鼠和犬中niraparib被每天给予共至3个月时间。在大鼠和犬中在剂量分别≥10 mg/kg和≥1.5 mg/kg观察到在附睾和睾丸减少精子，精细胞和生殖细胞。这些剂量水平导致在推荐剂量300 mg每天全身暴露分别约0.3和0.012倍。这些发现在给药被停止后4周，有一种趋势可逆性。

13.2 动物毒理学和/或药理学

在体外，niraparib结合至多巴胺转运蛋白(DAT)，去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和5羟色胺转运蛋白(SERT)和在细胞中抑制去甲肾上腺素和多巴胺摄取有IC50值是较低于患者接受推荐剂量在稳态时Cmin。在患者中相关与这些转运蛋白的抑制作用(如，心血管或CNS) Niraparib有致效应潜能。

静脉给予niraparib至切断迷走神经的犬历时30分钟在1，3和10 mg/kg导致一个增加动脉压范围13-20，18-27和19-25%和心率高于给药前水平分别增加范围2-11，4-17和12-21%。在犬中在这些剂量水平niraparib的非结合血浆浓度为约 0.7，2和8倍接受推荐剂量患者在稳态时非结合的Cmax。

此外，在大鼠和猴中口服给药后niraparib跨越血-脑屏障。两只恒河猴在10 mg/kg口服给予10 mg/kg时，脑脊液(CSF)：血浆niraparib Cmax比值为0.10和0.52。

14 临床研究

试验1(NOVA)是一项双盲，安慰剂-对照试验其中患者(n=553)有铂-敏感复发性表皮卵巢，输卵管，或原发性腹膜癌被随机化2:1至ZEJULA 300 mg口服每天或匹配的安慰剂末次治疗的8周内。所有患者曽接受至少2次以前含铂方案和对他们的最近基于铂方案是在缓解(完全或部分)。

随机化被按至倒数第二个铂治疗(6至<12个月和≥12个月)后进展时间分层；贝伐珠单抗[bevacizumab]的使用与倒数第二或最末一个铂方案结合(是/否)；和最近铂方案时最佳反应(完全缓解和部分缓解)。合格患者根据BRACAnalysis CDx的结果被赋予至两个队列之一。患者有损害的或怀疑损害的生殖细胞系BRCA突变(gBRCAm)被赋予至生殖细胞系BRCA突变的(gBRCAmut) 队列(n=203),和那些无生殖细胞系BRCA突变被赋予至无-gBRCAmut队列(n=350)。

主要的疗效结局测量，PFS(无进展生存)，是被中央独立评估每RECIST(实肿瘤中反应评价标准，版本1.1)。在有些病例，标准除了RECIST，例如临床体征和症状和增加CA-125，也被应用。

用ZEJULA治疗患者中患者的中位年龄范围从57-64岁和58-67岁用安慰剂治疗患者中。86%的所有患者是白种人。67%患者接受ZEJULA和69%的患者接受安慰剂有一个ECOG为0在研究基线。约40%的患者在美国或加拿大被纳入和51%的所有患者为在对大多数最近基于铂方案完全缓解，在两臂有39%有一个间期6-12个月自倒数第二个铂方案。用ZEJULA治疗26%患者和31%用安慰剂治疗曽接受以前贝伐珠单抗治疗约40%患者有3或更多线治疗。

试验显示对患者随机化至ZEJULA当与安慰剂比较一个统计显著PFS改善地改善在gBRCAmut 队列和非-gBRCAmut队列(表6，和图1和2)。

图1：根据IRC评估在gBRCAmut队列对无进展生存Kaplan-Meier作图(ITT人群，N=203)

图2：在非-gBRCAmut队列总体根据IRC评估对无进展生存Kaplan-Meier作图(ITT人群，N=350)。

在PFS分析时，跨越两个队列有17%死亡可得到有限总体生存数据。

16 如何供应/贮存和处置

可得到ZEJULA为胶囊有一个白色体部用黑墨水印有“100 mg”，和一个紫色帽用白色水印有“Niraparib”。每粒胶囊含100 mg的niraparib游离碱。

ZEJULA胶囊被包装为90-计数瓶NDC 69656-103-90

贮存在20°至25°C(68°至77°F)；外出允许15°C至30°C间(59°F至86°F)[见USP控制室温]。

17 患者咨询资料

建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。

MDS/AML

建议患者如他们经受软弱，感觉疲劳，发热，体重减轻，频繁感染，瘀伤，容易出血，气喘，尿或粪中血，和/或低血细胞计数实验室发现，或需要输血，联系他们的卫生保健提供者。这可能是血液学毒性或骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓性白血病(AML的征象，用ZEJULA治疗患者曽报道[见警告和注意事项(5.1)]。

骨髓抑制

建议患者需要定期监视他们的血细胞计数。建议患者对新发作的出血，发热，或感染症状联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。

心血管效应

建议患者对治疗第一年和以后定期地进行每月监视血压和心率和如血压升高联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)].

给药指导

告知患者如何服用ZEJULA[见剂量和给药方法(2.1)]。ZEJULA应被服用每天1次。指导患者如缺失一剂ZEJULA，不要服用另外剂量以组成他们缺失的剂量。他们应服用在常规地给药时间表的下一次剂量。每粒胶囊应被整吞。ZEJULA可被服用有或无食物。睡前给药可能是为处理恶心潜在方法。

胚胎-胎儿毒性

建议女性如果她们是妊娠或成为妊娠告知她们的卫生保健提供者。告知女性患者对胎儿风险和妊娠的潜在丢失[见警告和注意事项(5.4)和特殊人群中使用(8.1)]。

避孕

建议有生殖潜能女性用ZEJULA治疗期间和接受末次剂量后共至少6个月使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.3)]。

哺乳

建议患者当服用ZEJULA和末次剂量后共1个月不要哺乳喂养[见特殊人群中使用(8.2)]。