Bavencio(Avelumab)使用说明书2017年3月版

批准日期: 2017年3月23日；公司EMD Serono Inc.

这是为转移MCC，一种罕见，侵袭性皮肤癌FDA-批准的第一个治疗。
FDA的药品评价和研究中心和中血液学肿瘤学办公室代理主任FDA的卓越肿瘤学中心主任Richard Pazdur，M.D.说：“皮肤癌是最常见癌之一，有一种罕见型被称为Merkel细胞癌患者迄今未曽有被批准的治疗选择，” “科学社会继续使靶向对各种类型癌症治疗的机体免疫系统机制进展。这些进展正在导致新治疗—即使在癌症的罕见型其中治疗选择是有限或不-存在。” 加快批准，优先审评，突破性治疗和孤儿罕见药物

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761049s000lbl.pdf

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用BAVENCIO需所有资料。请参阅BAVENCIO完整处方资料。
BAVENCIO®(avelumab)注射液，为静脉使用
美国初次批准：2017
适应证和用途

BAVENCIO是一个程序化死亡配体-1(PD-L1)阻断抗体适用为成年和儿童12岁和以上有转移Merkel细胞癌(MCC)患者。(1) 这个适应证是在加快批准下被批准。对这个适应证继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的确证和描述。(1，14)

剂量和给药方法

● 作为一个静脉输注历时60分钟每2周给予10 mg/kg。(2.1)

●当需要时对头4次输注和随后用对乙酰氨基酚[acetaminophen]和一个抗组织胺预先给药。(2.2)

剂型和规格

注射液：在单次-剂量小瓶中200 mg/10 mL(20 mg/mL)溶液。(3)

禁忌证

无。(4)

警告和注意事项

● 免疫-介导肺炎：对中度肺炎不给；对严重，危及生命或复发中度肺炎永久终止。(5.1)

●免疫-介导肝炎：监视 对肝功能中变化.对中度肝炎不给；永久终止对严重或危及生命肝炎。(5.2)

● 免疫-介导结肠炎：对中度或严重结肠炎不给；对危及生命或复发严重 结肠炎永久终止。(5.3)

● 免疫-介导内分泌病变：对严重或危及生命 内分泌病变不给(5.4)

● 免疫-介导肾炎和肾功能不全：对中度或严重 肾炎和肾功能不全不给；对危及生命肾炎或肾功能不全永久终止。(5.5)

● 输注-相关反应：对轻度或中度输注-相关反应中断或减慢输注速率。对严重或危及生命输注-相关反应停止输注和永久终止BAVENCIO.(5.7)

● 胚胎-胎儿毒性：BAVENCIO可能致胎儿危害。对胎儿的潜在风险提出建议和有效避孕的使用。(5.8，8.1，8.3)

不良反应

最常见不良反应(在 ≥ 20%患者被报道)为疲乏，肌肉骨骼痛，腹泻，恶心，输注-相关反应，皮疹，食欲减退，和周围水肿。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系EMD Serono电话1-800-283-8088分机5563或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

在特殊人群中使用

哺乳：建议不哺乳喂养。(8.2)

完整处方资料
1 适应证和用途
BAVENCIO适用为有转移Merkel细胞癌(MCC)成年和儿童患者12岁和以上的治疗。

这个适应证是根据肿瘤反应和反应的时间在加快批准下被批准。对这个适应证继续批准可能取决于在验证性试验中临床获益的确证和描述[见临床研究(14)]。

2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量

BAVENCIO的推荐剂量是10 mg/kg给予作为每2周历时60分钟静脉输注直至疾病进展或不可接受毒性。

2.2 预先给药

BAVENCIO的头4次输注前患者用一种抗组织胺和对乙酰氨基酚预先给药。对随后BAVENCIO预先给药应根据临床判断和以前输注反应存在/的严重程度[见警告和注意事项(5.7)]。

2.3 剂量修饰

在表1中提供对BAVENCIO不良反应推荐的剂量修饰。有关临床和实验室监视指导对BAVENCIO不良反应的早期检测和推荐的处理的详细信息(在警告和注意事项详细描述免疫抑制剂治疗指导(5)。

2.4 制备和给药

制备

● 视力观察小瓶对颗粒物质和变色。BAVENCIO是一个透明，无色至略微黄色溶液。遗弃小瓶如溶液是云雾状，变色，或含颗粒物质。.

● 从小瓶抽吸需要的BAVENCIO容积和注入至一个250 mL输注袋含或0.9%氯化钠注射液或0.45%氯化钠注射液。

● 轻轻地倒置袋混合稀释溶液和避免起泡或过量shearing。

● 观察溶液确保是透明，无色，和没有可见的颗粒。

● 遗弃任何部分地使用或空小瓶。

已稀释BAVENCIO溶液的贮存

避光保护。

贮存已稀释的BAVENCIO溶液：

●从稀释时间在室温至77°F(25°C)共不超过4小时。或冰箱下在36°F至46°F(2°C至8°C)共不超过24小时。

● 如在冰箱，允许给药前已稀释的溶液回至室温。

不应冻结或摇晃已稀释的溶液。

给药

● 通过一个静脉线含一个无菌，无-热原，低蛋白结合在线滤器(孔大小0.2 micron)历时60分钟给予已稀释的溶液。

● 不要通过相同静脉线共同给予其他药物。

3 剂型和规格

注射液：200 mg/10 mL(20 mg/mL)，透明，无色至略微黄色溶液在一个单次-剂量小瓶。

4 禁忌证

无。

5 警告和注意事项
5.1 免疫-介导肺炎

BAVENCIO可能致免疫-介导肺炎，包括致死病例[见不良反应(6.1)]。监视患者对肺炎的体征和症状和用放射影像评价患者有怀疑的肺炎。对级别2或更大肺炎给予皮质激素(初始剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或当量，接着用一个皮质激素逐渐减量)。对中度(级别2)肺炎不给BAVENCIO，和对严重(级别3)，危及生命(级别4)或复发中度(级别2)肺炎永久终止[见剂量和给药方法(2.3)]。

接受BAVENCIO患者1.2%(21/1738)发生肺炎包括1例(0.1%)患者有级别5，1例(0.1%)有级别4，和5例(0.3%)有级别3肺炎。免疫-介导肺炎在0.3%(6/1738)患者导致永久终止BAVENCIO。 21患者有免疫-介导肺炎中，至开始中位时间为2.5个月(范围：3天至11个月)和肺炎的中位时间为7周(范围：4天至4+个月)。所有21患者被用全身皮质激素治疗；21患者的17(81%)接受高剂量皮质激素共中位8天(范围：1天至2.3个月)。在数据截止时间21患者中12(57%)肺炎解决。

5.2 免疫-介导肝炎

BAVENCIO可能致免疫-介导肝炎包括致死病例[见不良反应(6.1)]。治疗前和期间定期地监视患者对异常肝测试。对级别2或更大肝炎给予皮质激素(初始剂量的1至2 mg/kg/day泼尼松或当量，接着用一个皮质激素逐渐减量)。对中度(级别2)免疫-介导肝炎不给BAVENCIO直至解决和对严重(级别3)或危及生命(级别4) 免疫-介导肝炎永久终止[见剂量和给药方法(2.3)]。

接受BAVENCIO患者0.9%(16/1738)发生免疫-介导肝炎包括两例(0.1%)患者有级别5和11(0.6 %)患者有级别3免疫-介导肝炎。在0.5%(9/1738)患者免疫-介导肝炎导致永久终止BAVENCIO。在16患者有免疫-介导肝炎中，至开始中位时间为3.2个月(范围：1周至15个月)，和肝炎的中位时间为2.5个月(范围：1天至7.4+个月)。所有16患者是用皮质激素治疗；16患者的15例(94%)接受高剂量皮质激素共中位时间14天(范围：1天至2.5个月)。在数据截止时16患者中9例(56%)肝炎解决。

5.3 免疫-介导结肠炎

BAVENCIO可能致免疫-介导结肠炎[见不良反应(6.1)]。监视患者对结肠炎的体征和症状。对级别2或更大结肠炎给予皮质激素(初始剂量1至2 mg/kg/day泼尼松或当量接着用一个皮质激素逐渐减量)。对中度或严重(级别2或3)结肠炎不给 BAVENCIO直至解决。对危及生命(级别4)永久终止BAVENCIO或对复发(级别3)结肠炎重新开始BAVENCIO[见剂量和给药方法(2.3)]。

接受BAVENCIO患者1.5%(26/1738)发生免疫-介导结肠炎包括7例(0.4%)患者有级别3结肠炎。在0.5%(9/1738)患者中免疫-介导结肠炎导致永久终止BAVENCIO。26患者有免疫-介导结肠炎中，至开始中位时间为 2.1个月(范围：2天至11个月)和的中位时间结肠炎为6周(范围：1天至14+个月)。所有26患者是用皮质激素治疗；26患者的15(58%)接受高剂量皮质激素共中位时间19天(范围：1天至2.3个月)。在数据截止时18(70%)的患者结肠炎已解决。

5.4 免疫-介导内分泌病变

BAVENCIO可能致免疫-介导内分泌病变[见不良反应(6.1)]。

肾上腺功能不全

治疗期间和后监视患者肾上腺功能不全的体征和症状。对肾上腺功能不全当适宜时给予皮质激素。对严重(级别3)或威胁生命(级别4)肾上腺功能不全不给BAVENCIO [见剂量和给药方法(2.3)]。

接受BAVENCIO患者0.5%(8/1738)发生肾上腺功能不全包括一例患者(0.1%)有级别3肾上腺功能不全。在0.1%(2/1738)的患者中免疫-介导肾上腺功能不全导致永久终止BAVENCIO。在8患者有免疫-介导肾上腺功能不全中，至开始中位时间为2.5个月(范围：1天至8个月)。所有8例患者用皮质激素治疗；8例患者的四例(50%)接受高剂量皮质激素共中位时间1天(范围：1天至24天)。

甲状腺疾患(甲状腺机能低下/甲状腺机能亢进)

BAVENCIO可能致免疫-介导甲状腺疾患。甲状腺疾患可能发生在治疗期间任何时间。在治疗的开始时，治疗期间定期地，和当根据临床评价适用时监视患者对甲状腺功能变化。用激素替代治疗处理甲状腺机能低下。初始医学处理为控制甲状腺机能亢进。对严重(级别3)或威胁生命(级别4)甲状腺疾患不给BAVENCIO[见剂量和给药方法(2.3)]。

接受BAVENCIO患者的6%(98/1738)发生免疫-介导甲状腺疾患包括3(0.2%)级别3免疫-介导甲状腺疾患。在0.1%(2/1738)患者免疫-介导甲状腺疾患导致终止BAVENCIO。用 BAVENCIO治疗患者在90(5%)患者中发生甲状腺机能低下，在7例(0.4%)甲状腺机能亢进，和在四例(0.2%)甲状腺炎。在98患者有免疫-介导甲状腺疾患中，至开始中位时间为2.8个月(范围：2周至13个月)和没有估算中位时间(范围：6天至超过26个月)。98例免疫-介导甲状腺疾患患者中7例(7%)解决。

1型糖尿病

BAVENCIO可能致1型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒。监视患者对高血糖或糖尿病的其他体征和症状。在有严重或危及生命 (级别≥ 3)高血糖患者不给BAVENCIO和给予抗-高血糖药或胰岛素。当用胰岛素替代或抗-高血糖药实现代谢控制时恢复用BAVENCIO治疗[见剂量和给药方法(2.3)]。

在无另外病因的1型糖尿病患者0.1%(2/1738)包括两例发生级别3高血糖导致永久终止BAVENCIO。

5.5 免疫-介导肾炎和肾功能不全

BAVENCIO可能致免疫-介导肾炎[见不良反应(6.1)]。治疗前和期间定期地监视患者对升高的血清肌酐。对级别2或更大肾炎给予皮质激素(初始剂量的1至2 mg/kg/day泼尼松或当量接着用一个皮质激素逐渐减量)。对中度(级别2)或严重(级别3)肾炎不给BAVENCIO直至解决至≤ 级别1。对危及生命(级别4)肾炎永久终止BAVENCIO [见剂量和给药方法(2.3)]。

接受BAVENCIO患者0.1%(1/1738)发生免疫-介导肾炎；在这种BAVENCIO患者被永久终止。

5.6 其他免疫-介导不良反应

BAVENCIO可能导致严重和致命免疫-介导不良反应[见不良反应(6.1)]。这些免疫-介导反应可能涉及任何器官系统。大多数免疫-介导反应初始地表现BAVENCIO治疗期间；但是，BAVENCIO终止后可能发生免疫-介导不良反应。

对怀疑的免疫-介导不良反应，评价确证或除外一个免疫-介导不良反应和除外其他原因。依赖不良反应的严重程度，不给或永久终止BAVENCIO，给予高剂量皮质激素，和如适宜，开始激素替代治疗。在改善至级别1或更低，开始皮质激素逐渐减量。当皮质激素逐渐减量后免疫-介导不良反应保留在级别1或更低恢复BAVENCIO。对任何复发的严重(级别3)免疫-介导不良反应和对任何危及生命免疫-介导不良反应永久终止BAVENCIO [见剂量和给药方法(2.3)]。

1738例用BAVENCIO治疗患者中发生率低于1%发生对以下各种的临床上意义，免疫-介导不良反应不良反应：免疫-介导心肌炎包括致死病例，免疫-介导肌炎，银屑病，关节炎，剥脱性皮炎，多形性红斑，类天疱疮，垂体功能减退，葡萄膜炎，Guillain-Barré综合证，和全身性炎症反应。在这类别中用其他产品曽报道以下临床上意义，免疫-介导不良反应：大疱性皮炎，Stevens Johnson综合证(SJS)/毒性表皮坏死溶解症(TEN)，胰腺炎，横纹肌溶解，重症肌无力，组织细胞坏死性淋巴腺炎，脱髓鞘，血管炎，溶血性贫血，垂体炎，虹膜炎，和脑炎。

5.7 输注-相关反应

BAVENCIO可能致严重或危及生命 输注-相关反应[见不良反应(6.1)]。头4次输注前用抗组织胺和对乙酰氨基酚预先给药。监视患者对输注-相关反应的体征和症状包括发热，发冷，发红，低血压，呼吸困难，喘息，背痛，腹痛，和荨麻疹。对轻度或中度输注-相关反应中断或减慢输注速率。对严重(级别3)或危及生命(级别4)输注-相关反应停止输注和永久终止BAVENCIO [见剂量和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]。

用BAVENCIO治疗患者中25%(439/1738)发生输注-相关反应包括3例(0.2%)级别4和9例(0.5%)级别3输注-相关反应。93%(1615/1738)患者接受用抗组织胺和对乙酰氨基酚预先给药。有级别≥ 3反应的12患者11例(92%)被用静脉皮质激素治疗。

5.8 胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制，BAVENCIO当给予一位妊娠妇女可能致胎儿危害。动物研究曽显示PD-1/PD-L1途径的抑制作用可能导致免疫-介导发育胎儿的排斥导致胎儿死亡风险增加。如这个药物在妊娠期间使用，如患者服用BAVENCIO成为妊娠，告知患者对一个胎儿潜在风险。建议有育儿潜能女性用BAVENCIO治疗期间和BAVENCIO的末次剂量后共至少一个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

6 不良反应

在说明书其他处描述以下不良反应：

● 免疫-介导肺炎[见警告和注意事项(5.1)]

● 免疫-介导肝炎[见警告和注意事项(5.2)]

● 免疫-介导结肠炎[见警告和注意事项(5.3)]

● 免疫-介导内分泌病变[见警告和注意事项(5.4)]

● 免疫-介导肾炎和肾功能不全[见警告和注意事项(5.5)]

● 其他免疫-介导不良反应[见警告和注意事项(5.6)]

● 输注-相关反应[见警告和注意事项(5.7)]

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在警告和注意事项节描述数据包括临床上意义不良反应发生在1738患者暴露于BAVENCIO在10 mg/kg静脉地(IV)每2周在一项单-臂，多-中心，剂量-发现和活性-估计研究(n=1650)有16种疾病-特异性队列和在一项单-臂，多-中心研究(N=88)在有转移MCC患者。

以下标准被用于分类一种不良反应为免疫-介导：在最后BAVENCIO的剂量后，在90天内发病，发病的7天内无自发解决，用皮质激素或其他免疫抑制剂或激素替代治疗治疗，活检与免疫-介导反应一致，和无其他明显病因。

1738患者的研究人群特征为：中位年龄64岁(范围：19至91岁)；52%男性；78%白种人，9% 亚裔，5%黑种人或非洲美国人和8%其他种族民族组；ECOG性能评分为0(38%)，1(62%)或> 1(0.4%)；和潜在恶性病为：非-小细胞肺癌(20%)，胃和胃食道癌(15%)，尿路上皮癌(14%)，卵巢癌(13%)，转移乳癌(10%)，头和颈部癌(9%)，转移MCC(5%)，间皮瘤，肾细胞癌，黑色素瘤，肾上腺皮质癌(各3%)，结肠直肠癌，阉割抗性前列腺癌，和未知(各1%)。在这个人群中，24%患者被暴露于BAVENCIO共≥ 6个月和7%被暴露于BAVENCIO共 ≥ 12个月。

下面描述数据反映被纳入在 JAVELIN Merkel 200试验中暴露于BAVENCIO 10 mg/kg静脉地每2周在88有转移MCC患者。有以下任何患者被排除：自身免疫疾病；医学情况需要全身免疫抑制；器官或同种异体干细胞移植前；用抗-PD-1，抗-PD-L1或抗-CTLA-4抗体治疗前；中枢神经系统(CNS)转移；感染有HIV，肝炎B或肝炎C；或ECOG性能评分 > 2。

暴露至BAVENCIO的中位时间为4个月(范围：2周至21个月)。40%患者接受BAVENCIO共超过6个月和14%被治疗共超过一年[见临床研究(14)]。研究人群特征为：中位年龄73岁(范围：33至88)，74%男性，92%白种人，ECOG性能评分为0(56%)或1(44%),和65%患者曽有一种对转移MCC以前抗-癌治疗和35%有两种或更多以前治疗。

在6例(7%)患者为不良反应BAVENCIO被永久终止；不良反应导致永久终止为肠阻塞，级别3 转氨酶升高，级别3肌酐激酶升高，肾小管间质的肾炎，和级别3心包积液。21(24%)患者因不良事件BAVENCIO被暂时地终止，除外暂时剂量中断，其中在相同天输注被重新开始。最常见不良反应需要剂量中断为贫血。严重的不良反应发生在超过一例患者为急性肾损伤，贫血，腹痛，肠阻塞，虚弱，和蜂窝组织炎。最常见不良反应(≥ 20%)为疲乏，肌肉骨骼痛，腹泻，恶心，输注-相关反应，皮疹，食欲减退，和周围水肿。

表2和表3分别分别总结了在接受BAVENCIO患者中发生不良反应和实验室异常的发生率。

6.2 免疫原性

如同所有治疗性蛋白，有对免疫原性潜能。抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在一个分析中观察到抗体(包括中和抗体)阳性的发生率可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处置，采样时机，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，在下面描述研究比较对avelumab抗体的发生率与在其他研究中对其他产品抗体的发生率可能是误导。

在10 mg/kg作为静脉输注每2周用BAVENCIO治疗患者1738中，1558例是对治疗-出现抗-药抗体(ADA)可评价的和64(4.1%)测试阳性。针对avelumab治疗-出现ADA的发展似乎表现出不改变药代动力学图形或输注-相关的风险。

8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠

风险总结 

根据其作用机制，当BAVENCIO被给予一位妊娠妇女可能致胎儿危害。对BAVENCIO在妊娠妇女中的使用没有可供利用的数据[见临床药理学(12.1)]。动物研究已显示PD-1/PD-L1途径的抑制作用可能导致免疫-介导的排斥发育胎儿导致胎儿死亡的风险增加[见数据]。已知免疫球蛋白(IgG1)跨越胎盘。所以，BAVENCIO有潜能被从母亲传输至发育胎儿。如果该药在妊娠期间被使用，或在服用此药物时患者成为妊娠，劝告患者对胎儿潜在风险。

在美国一般人群中，重大出生缺陷和临床上被认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2%至4%和15%至20%。

数据

动物数据

尚未用BAVENCIO进行动物生殖研究以评价它对生殖和胎儿发育的影响。PD-1/PD-L1途径的一个中心功能是通过维持母体对胎儿的免疫耐受性保持妊娠。在妊娠的鼠类模型中，PD-L1信号的阻断曽被显示破坏对胎儿耐受性和导致胎儿丢失增加；所以，妊娠期间给予BAVENCIO的潜在风险包括增加流产和死产率。如同在文献中报道，这些动物的子代中没有PD-1/PD-L1信号的阻断相关的畸形；但是，在PD-1和PD-L1敲除小鼠中发生免疫-介导疾患。根据其作用机制，胎儿暴露于BAVENCIO可能增加发生免疫-相关疾患风险增加或改变正常免疫反应。

8.2 哺乳

风险总结

关于在人乳汁中avelumab的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生的影响没有信息。因为许多药物包括抗体被排泄在人乳汁，建议BAVENCIO治疗期间和末次剂量后共至少一个月一位哺乳妇女不要哺乳喂养由于在哺乳喂养婴儿严重的不良反应潜能。

8.3 生殖潜能的女性和男性

避孕

根据其作用机制，当BAVENCIO给予一位妊娠妇女可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)].。建议有生殖潜能女性用BAVENCIO治疗和末次BAVENCIO给药后共至少1个月使用有效避孕。

8.4 儿童使用

尚未确定在年龄12岁和以上儿童患者中BAVENCIO的安全性和有效性。在有附加人群在这个年龄组BAVENCIO的使用，药代动力学数据显示年龄和体重对对avelumab的稳态暴露无临床上意义的影响，来自在成年适当和对照良好BAVENCIO的研究的证据支持在这个年龄组，该药暴露对单克隆抗体成年和儿童患者年龄12岁和以上间一般地相似，而在成年和儿童患者MCC的过程是充分相似允许在成年数据外推至儿童患者。在12岁或更大儿童患者中推荐的剂量是与成年相同[见剂量和给药方法(2.1)，临床药理学(12.3),和临床研究(14)]。

尚未确定在低于12岁儿童患者中BAVENCIO的安全性和有效性。

8.5 老年人使用

88例有转移MCC用BAVENCIO治疗患者中，75%为65岁或以上。但是，BAVENCIO在转移MCC的临床研究有少于100患者年龄65和以上，所以，不能做出确定老年患者反应是否不同于较年轻患者。

10 药物过量

对BAVENCIO药物过量不能得到信息。

11 一般描述

Avelumab是一种程序化死亡配体-1(PD-L1)阻断抗体。Avelumab是一种人IgG1 λ[希文]单克隆抗体有一个分子量约147 kDa。

BAVENCIO(avelumab)注射液为静脉使用是一个无菌，无防腐剂，无热原，透明，无色至略微黄色液。每个单次-剂量小瓶含200 mg avelumab在10 mL(20 mg/mL)。每mL含20 mg avelumab，D-甘露醇(51 mg)，冰醋酸(0.6 mg)，聚山梨醇20(0.5 mg)，氢氧化钠(0.3 mg)，和注射用水。溶液的pH范围为5.0 – 5.6。

12 临床药理学
12.1 作用机制

PD-L1可能被表达在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上和可能对在肿瘤微环境中抗-肿瘤免疫反应的抑制作用有贡献。T细胞和抗原提呈细胞上发现在PD-L1的结合至PD-1和B7.1受体 抑制细胞毒T-细胞活性，T-细胞增殖和细胞因子产生。Avelumab结合PD-L1和阻断PD-L1和其受体PD-1和B7.1间相互作用。这个相互作用释放PD-L1对免疫反应的异质性效应导致免疫反应的复原，包括抗-肿瘤免疫反应。Avelumab还曽被显示在体外诱导抗体-依赖细胞-介导细胞毒性(ADCC)。在同种小鼠肿瘤模型，阻断PD-L1活性导致减低肿瘤生长。

12.3 药代动力学

在1629接受剂量范围从1至20 mg/kg每2周患者研究avelumab的药代动力学。数据显示在剂量范围10至20 mg/kg每2周avelumab的暴露剂量-正比例地增加。约4至6周(2至3疗程)的重复给药后达到avelumab的稳态浓度，和全身积蓄为约1.25-倍。

分布

对一例接受10 mg/kg受试者在稳态时分布容积的几何均数为4.72 L。

消除

Avelumab的主要消除机制是蛋白水解降解。根据有实体肿瘤患者中群体药代动力学分析，在接受10 mg/kg患者总全身清除率为0.59 L/day和末端半衰期为6.1天。在一项时候分析中，发现在有MCC患者中avelumab清除率随时间推移而减低，有一个从基线值的均数最大减低约41.7%(40.0%) (变异系数%[CV%])。

特殊人群

在群体在药代动力学分析中体重与总全身去除率呈正性地相关。根据年龄；性别；种族；PD-L1状态；肿瘤负荷；轻度[计算的肌酐清除率(CLcr) 60至89 mL/min，n=623当用 Cockcroft-Gault公式估算]，中度[CLcr 30至59 mL/min，n=320]或严重[CLcr 15至29 ml/min，n=4]肾受损；和轻度[胆红素低于或等于ULN和AST大于ULN或胆红素1和1.5倍ULN间，n=217]或中度[胆红素1.5和3倍ULN间；n=4]肝受损未观察到avelumab的清除率中药代动力学中临床意义的差别。来自有严重肝受损患者的数据有限[胆红素大于3倍ULN，n=1]，和不知道严重肝受损对avelumab的药代动力学的影响。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损

未曽进行研究评估avelumab对遗传毒性或致癌性的潜能。

未曽用avelumab 进行生育力研究；但是，在食蟹猴3-个月重复给药毒性研究雄性和雌性生殖器官的评估结论是：每周给予avelumab没有导致在雄性和雌性生殖器官中任何注意到的效应。

13.2 动物毒理学和/或药理学

在动物模型中，PD-L1/PD-1信号的抑制作用增加有些感染的严重程度和增强炎症反应。结核分枝杆菌感染的PD-1敲除小鼠与野生型对照比较表现出明显减低生存，在这些动物中它与细菌增殖和炎症反应相关。PD-L1和PD-1敲除小鼠和接受PD-L1阻断抗体小鼠还曽显示用用淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒[lymphocytic choriomeningitis virus]感染后生存减低。

14 临床研究

在JAVELIN Merkel 200试验(NCT02155647)，一项开放，单-臂，多中心研究在有组织学地确证的转移MCC其疾病其疾病对远处转移疾病用或给予化疗后已进展患者证实BAVENCIO的疗效和安全性。试验除外有自身免疫疾病；医学情况需要全身免疫抑制；器官或同种异体干细胞移植前；用抗-PD-1，抗-PD-L1或抗-CTLA-4抗体治疗前；CNS转移；有HIV感染，肝炎B或肝炎C感染；或ECOG性能评分 ≥ 2患者。

患者接受BAVENCIO 10 mg/kg作为一个历时60分钟静脉输注每2周直至疾病进展或不可接受毒性。患者有放射学疾病进展不伴随显著临床恶化，被定义为无新或恶化症状，无性能状态大于2周变化，和无需抢救治疗，可继续治疗。每6周进行肿瘤反应评估。通过一个盲态独立中央审评委员会(IRC)按照实体肿瘤反应评价标准(RECIST) v1.1确证的总体反应率和IRC-评估反应的时间为主要疗效结局测量。在被纳入最末患者时已完成12个月随访时进行疗效分析。

总共被纳入88患者。基线患者特征为中位年龄73岁(范围：33至88)，74%患者为男性，92%为白种人，和ECOG性能评分为0(56%)或1(44%)。75%患者为65岁或以上，35%为75或以上和3%为85或以上。65%患者被报道曽有一次以前对转移MCC抗-癌症治疗和35%曽有两次或更多以前治疗。53%患者有内脏转移。有对PD-L1 表达评价肿瘤样品的所有患者；这些中，通过一个研究性免疫组织化学分析，66%为PD-L1-阳性(≥ 1%肿瘤细胞)，18%为PD-L1阴性，和16%有非-可评价的结果。存档肿瘤样本利用一个研究性分析被评价对Merkel细胞多瘤病毒[cell polyomavirus(MCV)]；77患者有可评价的结果，52%有MCV的证据。

表4中展示疗效结果。在患者不管肿瘤PD-L1表达或MCV的存在观察到反应。 

16 如何供应/贮存和处置

BAVENCIO(avelumab)注射液是一种无菌，无防腐剂，和透明，无色至略微黄色溶液为静脉输注供应作为一个200 mg/10 mL(20 mg/mL)单次-剂量小瓶，个体地被包装至一个纸盒(NDC 44087-3535-1).

贮存在冰箱在36°F至46°F(2°C至8°C)在原始包装避光保护。

不要冻结或摇晃小瓶。

小瓶塞子不是天然橡胶乳胶制造。

17 患者咨询资料

建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。

免疫-介导不良反应

告知患者免疫-介导不良反应的风险需要皮质激素或激素替代治疗，包括，但不限于：

● 肺炎：建议患者对新咳嗽，胸痛，或气短或恶化立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。

● 肝炎：建议患者对黄疸，严重恶心或呕吐，腹右侧疼痛，昏睡，或易瘀伤或出血立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。

● 结肠炎：建议患者对腹泻或严重腹痛立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。

● 内分泌病变：建议患者对肾上腺功能不全，甲状腺机能低下，甲状腺机能亢进，和糖尿病的体征和症状立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.4)]。

● 肾炎和肾功能不全：建议患者对肾炎体征和症状包括尿输出减低，尿中血，踝肿胀，食欲丧失，和肾功能不全的其他任何症状立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.5)]。

输注-相关反应

建议患者对潜在输注-相关反应体征和症状立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.7)]。

胚胎-胎儿毒性

建议有生殖潜能女性BAVENCIO可能致胎儿危害。指导生殖潜能女性BAVENCIO期间和末次剂量后至少一个月后使用高效避孕[见警告和注意事项(5.8)和在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

哺乳

建议哺乳母亲当服用BAVENCIO和最后剂量共至少一个月不要哺乳[见在特殊人群中使用(8.2)]。