Eylea(aflibercept)使用说明书2011年第一版

美国食品药品监督管理局药物评价和研究中心抗微生物产品办公室主任Edward Cox,M.D., M.P.H说：“Eylea对成年湿性AMD是一个重要的治疗选择”“它是潜在失明疾病和新治疗选择的可供利用是重要的。”

处方资料译自：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/125387lbl.pdf

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用EYLEA所需所有资料。请参阅下文为EYLEA的完整处方资料

EYLEA™ (aflibercept)注射剂或玻璃体内注射

美国初始批准：2011

适应证和用途

EYLEA适用于治疗有新生血管(湿)年龄相关黄斑变性(AMD)患者。 (1)

剂量和给药方法

（1）只为眼科玻璃体内注射。 (2.1)

（2）EYLEA的推荐剂量为2 mg (0.05 mL)给予通过玻璃体注射每4周(每月)对头3个月，接着2 mg (0.05mL)通过玻璃体内注射每8周1次(2个月)。(2.2)

（3）尽管EYLEA可能频如2 mg每4周给药(每月)，当EYLEA每4周给药与每8周比较时未显示增加疗效。 (2.2)

剂型和规格

40 mg/mL溶液在单次使用小瓶中为玻璃体内注射。(3)

禁忌证

（1）眼或眼周感染。 (4.1)

（2）活动性眼内炎症。(4.2)

（3）超敏性 (4.3)

警告和注意事项

（1）玻璃体内注射后可能发生眼内炎和视网膜脱落。应指导患者毫不延缓地报告任何提示性眼内炎或视网膜脱落和应适当处理。(5.1)

（2）玻璃体内注射60分钟内曾见到眼内压增加。(5.2)

不良反应

接受EYLEA患者中报道的最常见不良反应(≥5%)是结膜出血，眼疼痛，白内障，玻璃体脱落，玻璃体飞蚊症,和眼内压增加。(6.2)

为报告怀疑不良反应，联系Regeneron电话1-855-395-3248或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

完整处方资料

1 适应证和用途

EYLEA适用于治疗有新生血管(湿)年龄相关黄斑变性(AMD)患者。

2 剂量和给药方法
2.1 一般给药信息

只为眼科玻璃体内注射。必须只由合格医生给予EYLEA。

2.2 给药

EYLEA推荐剂量对头12周(3个月)是2 mg(0.05 mL或50μl)玻璃体内注射给予每4周1次(每月)，接着通过玻璃体内注射2 mg(0.05mL)每8周1次(2个月)。尽管EYLEA可给药频繁如2mg每4周1次(每月)，当EYLEA每4周与每8周给药比较[见临床研究未证实增加疗效(14)]。

2.3 为给药配制

给药前应视力观测EYLEA。如可见到颗粒，云雾状，或变色必须不使用该小瓶。

用无菌术，玻璃体内注射应用30-号× ½-寸注射针进行。

小瓶

玻璃小瓶只为单次使用。

2.4给药

应在控制无菌条件下进行玻璃体内注射步骤，包括外科手消毒和使用无菌手套，无菌披戴，和无菌眼睑窥器(或等同物)。适当麻醉和注射前应给予局部用广谱杀微生物剂。

玻璃体内注射后立即，应监视患者眼内压的升高。适当监视可能由核查视神经头灌注或眼内压组成。如需要，应得到无菌穿刺针。

玻璃体内注射后，应指导患者无延缓地报告任何眼内炎或视网膜脱落提示性症状(如，眼疼痛，眼发红，畏光，视力模糊)[见患者咨询信息(17)]。

每个小瓶只应为治疗单眼使用。如对侧眼需要治疗，应使用一个新小瓶和消毒野，注射器，手套，消毒单，眼睑窥器，滤器，和注射针给予另一只眼EYLEA前变换。

注射后，应遗弃任何未使用产品。

对于任何曾研究人群不需要调整剂量(如，性别，老年人)。

3. 剂型和规格

单次使用，玻璃小瓶设计成提供40 mg/mL的0.05 mL为玻璃体内注射溶液。.

4. 禁忌证

4.1 眼或眼周感染

眼或眼周感染患者中禁忌EYLEA。

4.2活动性眼内炎症

有活动性眼内炎症患者禁忌EYLEA。

4.3 超敏性

已知对aflibercept或EYLEA中任何赋形剂超敏性患者禁忌EYLEA。

5 警告和注意事项

5.1眼内炎和视网膜脱落

玻璃体内注射，包括那些用EYLEA，增伴随眼内炎和视网膜脱落[见不良反应(6.1)]。当给予EYLEA必须经常使用适当无菌注射技术。应指导患者不延迟地报告任何眼内炎或视网膜脱落提示性症状和应被适当处理。[见剂量和给药方法(2.4)和患者咨询信息(17)]。

5.2 眼内压增加

玻璃体内注射，包括用EYLEA曾见到60分钟内眼内压急性增加[见不良反应(6.1)]。用VEGF抑制剂重复玻璃体内给药后也曾报道眼内压持续增加。应监视眼内压和视神经头灌注和适当处理[见剂量和给药方法(2.4)]。

5.3 血栓栓塞事件

玻璃体内使用VEGF抑制剂，包括EYLEA后有动脉血栓栓塞事件(ATEs)潜在风险。ATEs被定义为非致命性中风，非致命性心肌梗死，或血管死亡(包括未知原因的死亡)。湿AMD研究VIEW1和VIEW2中用EYLEA治疗患者的联用组中头一年期间发生率为1.8%(32/1824)[见临床研究(14)]。

6 不良反应

在说明书其它节中详细讨论下列不良反应：

（1）眼内炎和视网膜脱落[见警告和注意事项(5.1)]

（2）眼内压增加[见警告和注意事项(5.2)]

（3）血栓栓塞事件[见警告和注意事项(5.3)]

接受EYLEA患者中报道的最常见不良反应(≥5%)是结膜出血，眼疼痛，白内障，玻璃体脱落，玻璃体飞蚊症，和眼内压增加。

6.1注射步骤

用EYLEA玻璃体内注射曾发生与注射步骤相关严重不良反应<0.1%包括眼内炎，创伤性白内障，和眼内压增加。

6.2 临床研究经验

因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

下面描述资料反映在1824例湿性AMD患者，包括用2-mg剂量治疗，在2项双模拟，阳性对照临床研究(VIEW1和VIEW2)共12个月1223例患者对EYLEA的暴露[见临床研究(14)].

6.3 免疫原性

如同所有治疗性蛋白，用EYLEA治疗患者有免疫反应的潜能。在血清样品中评价EYLEA免疫原性。免疫原性资料反映检验结果被认为是在免疫分析中对EYLEA抗体阳性患者的百分率。The detection of an免疫反应的潜能的检测是高度依赖于所用分析方法的灵敏度和特异性，样品采集，样品采集时间，同时用药，和所患疾病。因为这些理由，比较对EYLEA抗体发生率与对其它产品抗体发生率可能是误导。

在3期研究中，对EYLEA治疗前免疫反应性发生率跨越治疗组是1%至3%。EYLEA给药后52周，被检测到对EYLEA抗体患者百分率范围相似。有或无免疫反应性患者间疗效和安全性无差别。

8 在特殊人群中使用

8.1 妊娠

妊娠类别C。在妊娠兔中在器官形成期给予静脉剂量3至60mg/kg时，Aflibercept产生胚胎胎儿毒性。在胎畜中观察到一系列外部，内脏，骨骼畸形。母体无观察到不良效应水平(NOAEL)是3mg/kg，而胎畜NOAEL低于3 mg/kg。在这个剂量，基于游离afliberceptCmax和AUC的全身暴露，当与在人中玻璃体内剂量2 mg观察到相应数值比较时分别较高约2900倍和600倍。

在妊娠妇女中无适当和对照良好研究。妊娠期间只有如潜在获益超过对胎儿潜在风险时才应使用EYLEA。

8.3 哺乳母亲

不知道aflibercept是否排泄至人乳汁。因为许多药物排泄至人乳汁，不能排除对哺乳儿童的风险。不建议在哺乳期间用EYLEA。必须做出决策是否终止哺乳或终止用EYLEA治疗，考虑药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用

尚未确定Eylea在儿童患者中的安全性和有效性。

8.5 老年人使用

在临床研究中，约89%(1616/1817例)随机化用EYLEA治疗患者是≥65岁和约63%(1139/1817例)是≥75岁。在这些研究中随年龄增加疗效或安全性无明显差别。

11 一般描述

EYLEA(aflibercept)是一种重组融合蛋白人VEGF受体1和2细胞外结构区部分融合至人IgG1的Fc部分组成制剂为等渗溶液为玻璃体内给药。Aflibercept是一个二聚体糖蛋白有蛋白分子量97千道尔顿(kDa)和含糖基化，构成总分子量的另外15%，导致总分子量115kDa。Aflibercept是在重组中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中生产。

EYLEA是已知无菌，澄明，和无色至淡黄色溶液。以无防腐剂，无菌水溶液在一个单次使用，玻璃小瓶被设计输送0.05 mL(50μL)EYLEA(40 mg/mL在10 mM磷酸钠，40 mM氯化钠，0.03%聚山梨醇20，和5%蔗糖，pH6.2)供应。

12 临床药理学

12.1 作用机制

血管内皮生长因子-A(VEGF-A)和胎盘生长因子(PlGF)是血管生成因子VEGF家族的成员that可作用如同t as对内皮细胞有丝分裂,趋化性，和血管通透性因子。VEGF作用通过两个受体酪氨酸激酶，VEGFR-1和VEGFR-2，存在与内皮细胞表面。PlGF只与VEGFR-1结合，也在白细胞表面存在。通过VEGF-A对这些受体的激活可能导致新生血管形成和血管通透性。

Aflibercept作用如同可溶性诱饵受体[decoyreceptor]与VEGF-A和PlGF结合，和因此可抑制这些同源[cognate]VEGF受体结合和激活。.

12.2 药效动力学

在3期研究中，在所有治疗组中疾病活动度的解剖测量从基线至52周的改善相似。解剖数据未被使用影响治疗决策。

12.3 药代动力学

EYLEA被玻璃体内给予在眼内发挥局部效应。在湿性AMD患者中，玻璃体内给予EYLEA后，预期给予剂量的一个分数结合至眼中与内源性VEGF形成无活性aflibercept：VEGF复合物。一旦吸收至全身循环，以游离aflibercept存在血浆中(未结合至VEGF)和更主要稳定无活性形式与循环内源性VEGF(即，aflibercept: VEGF复合物)。

吸收/分布

玻璃体内给予2 mg EYLEA每眼至湿性AMD患者后，血浆中游离aflibercept平均Cmax为0.02μg/mL(范围：0至0.054μg/mL)和达到1至3天。在所有患者中给药后2周游离aflibercept血浆浓度是不可检测的。当每4周玻璃体内重复给药时Aflibercept在血浆中不积蓄。估计玻璃体内给予2mg至患者后，血浆游离aflibercept平均最大浓度是低于-最大结合全身VEGF半数所需aflibercept浓度大于100倍。

曾测定静脉(I.V.)给予aflibercept后游离aflibercept分布容积约为6L。

代谢/消除

Aflibercept是一种治疗性蛋白和未曾进行药物代谢研究。Aflibercept预期通过目标介导处置通过与游离内源性VEGF结合和通过蛋白水解二方面代谢。静脉给予剂量2至4 mg/kgaflibercept血浆中游离aflibercept末端消除半衰期(t1/2)是约5至6天。

特殊人群
肾受损

在一项3期研究子组患者(n=492)的药代动力学分析，其中43%患者有肾受损(轻度n=120，中度n=74，和严重n=16)，揭示关于玻璃体内给药每4或8周后游离aflibercept血浆浓度无差别。无需根据肾受损状态调整剂量。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生, 突变发生,生育能力受损

对aflibercept的致突变性或致癌性潜能未进行研究。一项猴中6-个月研究静脉给予aflibercept在剂量范围从3至30mg/kg，其一部分评估对雄性和雌性生育能力效应。在所有剂量水平观察到在雌性无或不规则月经伴有雌性生殖激素水平变化和精子形态学和运动力变化。此外，雌性显示卵巢和子宫重量减低伴随黄体发育受损和成熟滤泡减少。这些变化与子宫和阴道萎缩相关。不能确定无观察到不良效应水平(NOAEL)。根据在最低所用剂量3 mg/kg观察到游离aflibercept的Cmax和AUC，全身暴露分别约是在人中玻璃体内给药2mg后观察到暴露较高4900倍和1500倍。所有变化都是可逆的。

13.2动物毒理学和/或药理学

在猴中用玻璃体内剂量2或4 mg aflibercept/眼处理观察到鼻甲骨呼吸上皮糜烂和溃疡。在猴中在NOAEL 0.5mg/眼。根据Cmax和AUC全身暴露分别为在人中玻璃体内给药2mg后观察到暴露较高42倍和56倍。临床研究中未见相似效应[见临床研究(14)]。

14. 临床研究

在湿性AMD患者中的两项随机化，多中心，双盲，阳性对照研究评估EYLEA的安全性和疗效。在两项研究中(VIEW1和VIEW2)共计2412例患者被治疗和可为疗效评价的(1817例用EYLEA)。在各项研究中，患者被随机地赋予以1:1:1:1比率至4个给药方案之一：1)EYLEA给予2 mg每8周接着3个初始每月剂量(EYLEA 2Q8)；2) EYLEA给予2 mg每4周(EYLEA 2Q4)；3)EYLEA 0.5 mg给予每4周(EYLEA 0.5 Q4);和4)兰尼单抗给予0.5 mg每4周(兰尼单抗0.5 mgQ4)。患者年龄范围从49至99岁有均数76岁。

在两项研究中，主要疗效终点是保持视力患者比例，被定义为在52周时与基线比较丧失少于15字母的视力。可得到数据直至第52周。显示两个EYLEA2Q8和EYLEA 2Q4组有疗效在临床上等同于兰尼单抗0.5 mg Q4 组。

下面表2和图9显示VIEW1和VIEW2研究分析的详细结果。

图9: VIEW1和VIEW2研究中视力从基线至第52周平均变化。

16.如何供应/贮存和处置

每小瓶只是为单眼使用。EYLEA供应如下 [见剂量和给药方法(2.3)和(2.4)]。

NDC 号61755-005-02；纸箱类型小瓶；纸箱内容：一个单次使用，无菌，3-mL，玻璃小瓶含0.278 mL充满40mg/mLEYLEA；一个19-号×1½-寸，5-微米，过滤针为抽吸小瓶内容；一个30-号×½寸注射针为玻璃体内注射；一个1-mL注射器给药；一个包装插件说明书。

贮存

EYLEA应贮存在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)。不要冻结。不要使用超出标签上日期的药物。用前避光保存在原始纸盒内。

17. 患者咨询资料

用EYLEA玻璃体内注射后患者可能经受短暂视力障碍和伴随眼检查[见不良反应(6)]。应建议患者不要驾驶或使用机械直至视力功能已充分恢复。

EYLEA给药后数天内。患者处于发生眼内炎或视网膜脱落风险。如眼变红，对光敏感，疼痛，或发生视力变化，患者应立即求眼科医生医护[见警告和注意事项(5.1)]。

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U.S. License Number 1760EYLEATM is the trademark of RegeneronPharmaceuticals, Inc.©2011 Regeneron Pharmaceuticals, Inc.Allrights reserved. V1.0Issue Date: November/2011Initial U.S.Approval: 2011Regeneron U.S. Patents 7,306,799; 7,531,173;7,608,261; 7,070,959; 7,374,757; 7,374,758,和other pendingpatents