Lenvima(lenvatinib)胶囊使用说明书2015年第一版 

批准日期： 2015年2月13日；公司：卫才Eisai Co.，Ltd。

FDA的药品评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任说：“新治疗的开发发展帮助有难治性疾病患者对FDA高度重要性，”“今天批准给予患者和卫生保健专业人员一种新治疗有助于减慢DTC的进展。” 优先审评和孤儿产品指定

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206947s000lbl.pdf

处方资料重点 

这些重点不包括安全和有效使用LENVIMA™所需所有资料。请参阅LENVIMA完整处方资料。

LENVIMA(lenvatinib)胶囊，为口服使用

美国初次批准：2015 

适应证和用途

LENVIMA是一种激酶抑制剂适用为有局部地复发或转移，进展性，放射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗(1)。

剂量和给药方法

⑴ 推荐剂量：24 mg口服，每天一次(2.1)。

⑵ 在有严重肾或肝受损患者，剂量是14 mg每天一次(2.1)。

剂型和规格

胶囊：4 mg和10 mg(3)。

禁忌证

无。(4)。

警告和注意事项

⑴ 高血压：用LENVIMA治疗前控制血压。对尽管优化高血压治疗的3级高血压不给LENVIMA。对危及生命高血压终止药物(5.1)。

⑵ 心力衰竭：监视心脏代偿失调的临床症状和体征。对3级不给LENVIMA心功能不全。对4级心功能不全终止药物(5.2)。

⑶ 动脉血栓栓塞事件：一次动脉血栓栓塞事件后终止LENVIMA(5.3)。

⑷ 肝毒性: LENVIMA开始前和治疗自始至终定期地监视肝功能检验. 对3级或更大肝受损不给LENVIMA。对肝衰竭终止治疗(5.4)。

⑸ 蛋白尿：用LENVIMA开始治疗前，和自始至终定期地，监视蛋白尿。对24小时尿蛋白≥2 克不给LENVIMA。对肾病综合征终止用药(5.5)。

⑹ 肾衰竭和肾受损： 对3或4级肾衰竭/受损不给LENVIMA (5.6)。

⑺ 胃肠道穿孔和瘘管形成：发生胃肠道穿孔或危及生命瘘管患者中终止LENVIMA (5.7)。

⑻ QT间期延长：在所有患者中监视和纠正电解质异常。对发生3级或更大QT间期延长不给LENVIMA (5.8)。

⑼ 低钙血症：监视血钙水平至少每月和需要时给予替代钙(5.9)。

⑽ 可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)： 对RPLS不给LENVIMA直至完全解决(5.10)。

⑾ 出血事件：对3级出血不给LENVIMA。对4级出血终止治疗(5.11)。

⑿ 甲状腺刺激激素抑制的受损：每月监视TSH水平和有DTC患者需要时调整甲状腺取代药物 (5.12)。

⒀ 胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告对胎儿潜在风险和使用有效避孕(5.13，8.1，8.3)。

不良反应 

对LENVIMA最常见不良反应(发生率大于或等于30%)是高血压，疲乏，腹泻，关节痛/肌肉痛，食欲减退，体重减轻，恶心，口炎，头痛，呕吐，蛋白尿，掌，跖红肿综合征，腹痛，和发音困难(6)。

报告怀疑不良反应，联系Eisai公司电话1-877-873-4724或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

特殊人群中使用 

哺乳：终止哺乳喂养(8.2)。

完整处方资料

1 适应证和用途 

LENVIMA是适用为有局部地复发或转移，进展性，放射性碘-难治性分化型甲状腺癌(DTC)患者的治疗。 

2 剂量和给药方法 

2.1 推荐剂量 

LENVIMA的推荐每天剂量是24 mg(两粒10 mg胶囊和一粒4 mg胶囊)口服每天一次有或无食物[见临床药理学(12.3)]。继续LENVIMA直至疾病进展或直至发生不可接受毒性。

每天在相同时间服用LENVIMA。如被丢失一剂和不能在12小时内服用，跳过该剂和在给药的寻常时间服用下一剂量。

严重肾或肝受损 

在通过Cockroft-Gault方程)计算有严重肾受损患者(肌酐清除率[CLcr]低于30 mL/min或严重肝受损(Child-Pugh C)LENVIMA的推荐剂量是14 mg口服每天一次[见警告和注意事项(5.4，5.6)，特殊人群中使用(8.6，8.7)]。

2.2 剂量调整

高血压

● 治疗前和期间定期地评估血压。治疗前和期间开始或调整医疗处理以控制血压。

● 对尽管优化抗高血压治疗，持续3级高血压，不给LENVIMA；当高血压被控制在低于或等于2级，减低剂量恢复(见表1)。

● 对危及生命高血压终止LENVIMA。

心功能不全或出血 

●对4级事件终止药物。

●对3级事件的发生不给LENVIMA直至改善至0或1级或基线。

● 依赖于不良事件严重程度和持久性或减低剂量恢复(见表1)或终止LENVIMA。

动脉血栓事件

●一次动脉血栓事件后终止LENVIMA。

肾衰和受损或肝毒性 

● 对3或4级的发生肾衰/受损或肝毒性不给LENVIMA直至解决至0至1级或基线。

● 或减低剂量恢复(见表1)或依赖于肾受损或肝毒性的严重程度和持久性终止LENVIMA。

● 对肝衰竭终止LENVIMA。

蛋白尿 

●对24小时蛋白尿≥2 克不给LENVIMA。

● 在当蛋白尿是 <2 克/24小时减低剂量恢复(见表1)。

● 对肾病综合征终止LENVIMA。

胃肠道穿孔或瘘管形成 

● 发生胃肠道穿孔或危及生命瘘管患者终止LENVIMA。 

QT延长 

●•对发生3级或更高QT间期延长不给LENVIMA。

●•当QT延长解决至0或1级或基线时减低剂量恢复LENVIMA(见表1)。

可逆性后部白质脑病综合征(RPLS) 

●对RPLS不给药直至完全解决。

● 解决时，依赖于神经学症状的严重程度和持久性减低剂量恢复或终止LENVIMA。

在表1中按照指导处理其他不良反应。根据缺乏临床经验，对有解决的4级临床不良反应患者给药恢复没有建议。 

3 剂型和规格 

4 mg硬胶囊：一个泛黄红色体和泛黄红色帽，帽上黑墨汁标记有“Є”和体上“LENV 4 mg” 。

10 mg硬胶囊：黄色体部和泛黄红色帽，帽上黑墨汁标记有“Є”和体上“LENV 10 mg” 。

4 禁忌证 

无。

5 警告和注意事项 

5.1 高血压 

在研究1中Lenvima治疗患者报道73%高血压和安慰剂组患者16%[见不良反应(6.1)]。Lenvima治疗患者新或恶化高血压发作中位时间为16天。3级高血压的发生率为44%相比较安慰剂为4%，而Lenvima治疗患者4级高血压发生率低于1%和安慰剂组没有。

LENVIMA治疗前控制血压。用LENVIMA治疗期间，一周后监视血压，然后头2个月每2周，而后至少每个月。尽管优化抗高血压，对3级高血压不给LENVIMA，当高血压被控制低于或等于2级患者在减低剂量恢复。对危及生命高血压终止LENVIMA[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.2 心功能不全 

在研究1中，LENVIMA-治疗患者报道7%心功能不全，被定义为左或右心室功能减低，心力衰竭，或肺水肿(3级或更高2%)和安慰剂组中为2%患者(无3级或更高)。在LENVIMA-治疗患者这些病例多数(14/17病例)是根据用超声心动图评估射血分数减低的发现。在研究1中，6/261例(2%)LENVIMA-治疗患者用超声心动图测量射血分数有大于20%减低，与之比较接受安慰剂患者测量没有减低。

监视患者心脏代偿失调的临床症状和体征。对发生发展3级心功能不全患者不给LENVIMA直至改善至0或1级或基线。或减低剂量恢复或终止LENVIMA依赖于心功能不全的严重程度和持久。对4级心功能不全终止LENVIMA[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.3 动脉血栓栓塞事件 

在研究1中，Lenvima治疗患者报道动脉血栓栓塞事件5%和安慰剂组患者报道2%。Lenvima治疗患者3级或更高动脉血栓栓塞事件发生率为3%和安慰剂组中为1%。动脉血栓事件后终止LENVIMA。尚未确定一个动脉血栓栓塞事件后再恢复LENVIMA的安全性和未曾研究以前6个月内曾有动脉血栓栓塞事件患者用LENVIMA[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.4 肝毒性 

在研究1中，LENVIMA-治疗患者的4%经受一个3级或更高谷丙转氨酶(ALT)增加和5%经受谷草转氨酶(AST)增加。安慰剂组中没有患者经受3级或更高ALT或AST增加。跨越临床研究其中1108例患者接受LENVIMA，报道3例患者肝衰竭(包括致命性事件)和报道1例患者急性肝炎。

开始LENVIMA前监视肝功能，然后在头2个月每2周，而其后治疗期间至少每个月。对发生3级或更高肝受损不给LENVIMA直至解决至0至1级或基线。依赖于肝毒性严重程度和持久性或减低剂量恢复或终止LENVIMA。对肝衰竭终止LENVIMA[见剂量和给药方法(2.2)]。 

5.5 蛋白尿 

在研究1中，Lenvima治疗患者报道蛋白尿34%和安慰剂组患者中3%[见不良反应(6.1)]。LENVIMA-治疗患者3级蛋白尿发生率为11%与之比较安慰剂组无。

治疗开始前，和至始至终定期地监视蛋白尿。如尿试纸检测到蛋白尿大于或等于2+，得到一个24小时尿蛋白。对24小时蛋白尿 ≥2 克不给LENVIMA和当蛋白尿是 <2 gm/24小时在减低剂量恢复。对肾病综合征终止LENVIMA[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.6 肾衰和受损 

在研究1中，LENVIMA-治疗患者报道肾受损事件14%与之比较安慰剂组患者为2%。Lenvima治疗患者中3级或更高肾衰或受损发生率为3%和安慰剂组为1%。LENVIMA-治疗患者对严重肾受损主要风险因子为由于腹泻和呕吐脱水/低血容量。

对发生3或4级肾衰/受损不给LENVIMA直至解决至0至1级或基线。依赖于肾受损严重程度和持久性或减低剂量恢复或终止LENVIMA[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.7 胃肠道穿孔和瘘管形成 

在研究1中，Lenvima治疗患者报道胃肠道穿孔或瘘管事件2%和安慰剂组患者0.8%。 

发生胃肠道穿孔或危及生命瘘管患者终止LENVIMA[见剂量和给药方法(2.2)]。 

5.8 QT间期延长 

在研究1中，Lenvima治疗患者报道QT/QTc间期延长9%和安慰剂组患者2%。LENVIMA-治疗患者3级或以上QT间期延长发生率为2%与之比较安慰剂组无报道。有先天性长QT综合征，充血性心脏衰竭，心动过缓，或服用已知延长QT间期药物，包括类型Ia和III抗心律失常药患者心电图监视。

所有患者监视和纠正电解质异常。对发生3级或以上QT间期延长不给LENVIMA。当QT延长解决至0或1级或基线在减低剂量恢复LENVIMA[见剂量和给药方法(2.2)，临床药理学(12.2)]。

5.9 低钙血症 

在研究1中，LENVIMA-治疗患者9%经受3级或以上低钙血症相比较安慰剂组为2%。大多数低钙血症病例对钙取代和剂量中断/剂量减低有反应[见不良反应(6.1)]。

LENVIMA治疗期间至少每个与监视血钙水平和需要置换钙。当需要时中断和调整LENVIMA给药依赖于严重程度，存在ECG变化，和低钙血症的持久性[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.10 可逆性后部白质脑病综合征 

跨越临床研究其中1108例患者接受LENVIMA，报道3例可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)事件。用MRI确证RPLS的诊断。对RPLS不给LENVIMA直至完全解决。解决后，在减低剂量恢复或终止LENVIMA依赖于神经学症状严重程度和持久性[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.11 出血事件 

在研究1中，Lenvima治疗患者35%发生出血事件和安慰剂组发生18%。但是，臂间3-5级出血的发生率相似分别2%和3%。最频繁报道出血事件是鼻衄(1级11%和2级1%)。Lenvima治疗患者由于出血事件终止药物发生1%。

跨越临床研究其中1108例接受LENVIMA患者，报道3级或以上出血2%患者。在研究1中，16接受lenvatinib患者中有一例致命性颅内出血和在基线时有CNS转移。

对发生3级出血不给LENVIMA直至解决至0至1级。或减低剂量恢复或终止LENVIMA 依赖于出血严重程度和持久性。经受4级出血患者终止LENVIMA[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.12 甲状腺刺激激素抑制的受损 

LENVIMA损害外源性甲状腺抑制。在研究1中，所有患者的88%有一个基线甲状腺刺激激素(TSH)水平低于或等于0.5 mU/L。在基线时有正常TSH那些患者中，在LENVIMA-治疗患者57%基线后观察到TSH水平升高高于0.5 mU/L与之比较接受安慰剂患者有14%。

在有DTC患者中需要每个月监视TSH水平和调整甲状腺取代药物。

5.13 胚胎胎儿毒性 

根据其作用机制和来自动物生殖研究数据，当给予至一例妊娠妇女LENVIMA可能致胎儿危害。在动物生殖研究中，在大鼠和兔中在器官形成期时口服给予lenvatinib剂量低于推荐人用剂量导致胚胎毒性，胎儿毒性，和致畸胎性。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告有生殖潜能女性，在用LENVIMA治疗期间和完成治疗后至少2周使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1，8.3)]。 

6 不良反应 

在说明书其他处讨论以下不良反应：

● 高血压[见警告和注意事项(5.1)] 

● 心功能不全[见警告和注意事项(5.2)]

● 动脉血栓栓塞事件[见警告和注意事项(5.3)]

● 肝毒性[见警告和注意事项(5.4)]

● 蛋白尿[见警告和注意事项(5.5)] 

● 肾衰和受损[见警告和注意事项(5.6)] 

● 胃肠道穿孔和瘘管形成[见警告和注意事项(5.7)]

●  QT间期延长[见警告和注意事项(5.8)] 

● 低钙血症[见警告和注意事项(5.9)] 

● 可逆性后部白质脑病综合征[见警告和注意事项(5.10)]

● 出血事件[见警告和注意事项(5.11)]

●甲状腺刺激激素抑制的受损[见警告和注意事项(5.12)] 

6.1 临床研究经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在跨越多个临床研究1108例有晚期实体瘤患者接受LENVIMA作为单药得到的安全性数据被用作进一步描述严重不良药物反应特征性风险[见警告和注意事项(5.4，5.10，5.11)]。中位年龄为60岁(范围21-89岁)。剂量范围为0.2 mg至32 mg。在整个人群暴露中位时间是5.5个月。

下面描述安全性数据来自研究1其中随机化(2:1)用放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者(RAI-难治性DTC)至LENVIMA(n=261)或安慰剂(n=131)[见临床研究(14)]。对LENVIMA中位治疗时间是16.1个月和对安慰剂是3.9个月。在研究1中接受LENVIMA的261例患者，中位年龄是64 岁，52%是妇女，80%是白种人，18%是亚裔，和2%是黑种人；4%他们自身鉴定有西班牙或拉丁美洲裔族。 

在研究1中，LENVIMA-治疗患者最常观察到不良反应(大于或等于30%)以频数降序是高血压，疲乏，腹泻，关节痛/肌肉痛，食欲减退，体重减轻，恶心，口炎，头痛，呕吐，蛋白尿，掌，跖红肿综合征(PPE)，腹痛，和发音困难。最常见严重不良反应(至少2%)是肺炎(4%)，高血压(3%)，和脱水(3%)。 

接受LENVIMA患者68%因不良反应导致剂量减低和接受安慰剂患者5%；18%的患者因不良反应终止LENVIMA和5%终止安慰剂。最常见不良反应(至少10%)导致LENVIMA的剂量减低是高血压(13%)，蛋白尿(11%)，食欲减退(10%)，和腹泻(10%)；最常见不良反应(至少1%)导致终止LENVIMA是高血压(1%)和乏力(1%)。

表2展示在研究1中在DTC研究双盲期LENVIMA-治疗患者比接受安慰剂患者较高率经受不良反应患者百分率。

一种临床上重要不良反应在LENVIMA-治疗患者比接受安慰剂患者发生更频，但有发生率低于5%是肺栓塞(包括致命性分别报告3%，相比2%)。

此外，Lenvima治疗患者以下实验室异常(所有级别)发生大于5%和发生率为接受安慰剂患者的两-倍或更高：低白蛋白血症，碱性磷酸酶升高，低镁血症，低血糖，高胆红素血症，高钙血症，高胆固醇血症，血清淀粉酶增加，和高钾血症。

7 药物相互作用

7.1 其他药物对Lenvatinib的影响 

当LENVIMA与CYP3A，P糖蛋白(P-gp)，和乳癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂和CYP3A和P-gp诱导剂共同给药是无剂量调整的建议[见临床药理学(12.3)]。

8 特殊人群中使用 

8.1 妊娠 

风险总结 

根据其作用机制和来自动物生殖研究数据，当给予妊娠妇女时LENVIMA可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。在动物生殖研究，在器官形成期口服给予大鼠和兔lenvatinib在推荐人用剂量导致胚胎毒性，胎儿毒性，和致畸胎性[见数据]。药物-关联毒性没有可得到的人类数据信息。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。 

不知道对适用人群重大出生缺陷和流产对背景风险；但是，在美国一般人群重大出生缺陷背景风险为2-4%和流产是临床上识别的妊娠对15-20%。

数据

动物数据

在一项胚胎胎儿发育研究，在器官形成期每天口服给予lenvatinib甲磺酸盐在剂量大于或等于0.3 mg/kg[根据体表面积(BSA)为推荐人用剂量约0.14倍]至妊娠大鼠导致均数胎儿体重剂量-相关减低，延迟胎儿骨化，和胎儿外(胃壁水肿和尾部异常)，内脏，和骨骼异常剂量-相关增加。在1.0 mg/kg/day(根据BSA推荐人用剂量约0.5倍)观察到植入后丢失大于80%。

妊娠兔器官形成期时每天口服给予lenvatinib甲磺酸盐导致胎儿外(短尾)，内脏(食道后锁骨下动脉)，和骨骼异常在剂量大于或等于0.03 mg/kg(根据体表面积人用剂量24 mg的约0.03倍)。在0.03 mg/kg剂量，还观察到增加植入后丢失，包括1只胎兔死亡。Lenvatinib在兔中有堕胎作用，在0.5 mg/kg/day剂量水平(根据BSA为推荐人临床剂量24 mg约0.5倍)导致三分之一被处理兔晚期流产。

8.2 哺乳

风险总结 

不知道LENVIMA是否存在于人乳汁。但是，lenvatinib及其代谢物被排泄在大鼠乳汁中浓度较高于母鼠血浆[见数据]。因为哺乳婴儿来自LENVIMA对严重不良反应潜能，忠告妇女用LENVIMA治疗期间终止哺乳喂养。 

数据

动物数据

哺乳Sprague Dawley大鼠给予放射性标记lenvatinib后，在乳汁中lenvatinib-相关放射性与母鼠血浆比较约较高2倍(根据AUC)。

8.3 有生殖潜能的女性和男性 

避孕 

根据其作用机制，当给予妊娠妇女LENVIMA可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告 有生殖潜能女性在用LENVIMA治疗期间和完成治疗后至少2周使用有效避孕。

不孕不育

女性

在有生殖潜能女性中LENVIMA可能导致生育力减低[见非临床毒理学(13.1)]。

男性

LENVIMA可能导致男性生殖组织损伤导致未知时间的生育力减低[见非临床毒理学(13.1)]。

8.4 儿童使用

未曾确定LENVIMA在儿童患者中安全性和有效性。 

幼年动物数据 

幼年大鼠在产后第21天开始每天口服给予lenvatinib甲磺酸盐共8周(约等于一例人儿童年龄2岁)导致生长迟缓(减低体重增量，减低食耗量，和减低股骨胫骨宽度和/或长度)和在剂量大于或等于2 mg/kg(按AUC在推荐人用剂量临床暴露约1.2至5倍)继发延迟身体发育和器官未成熟。恢复的4周后股骨和胫骨长度持续减低。一般说来，在幼年和成年大鼠至lenvatinib的毒理学图形相似，虽然在幼年大鼠中毒性包括在所有剂量水平断牙和在10 mg/kg/day剂量水平时在早期治疗时间-点发生死亡率(主要十二指肠病变贡献)。

8.5 老年人使用

在研究1中261例接受LENVIMA患者中，118(45.2%)为大于或等于65岁和29(11.1%)为大于或等于75岁，这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性总体差别。 

8.6 肾受损 

在轻度或中度肾受损患者建议无剂量调整。在有严重肾受损患者中，推荐剂量是14 mg服用每天一次。没有研究有肾病终末期患者[见剂量和给药方法(2.1)，警告和注意事项(5.6)，临床药理学(12.3)]。

8.7 肝受损 

有轻度或中度肝受损患者建议无剂量调整。有严重肝受损患者，推荐剂量是14 mg服用每天一次[见剂量和给药方法(2.1)，临床药理学(12.3)]。

10 药物过量 

对用LENVIMA过量没有特异性抗毒物。由于高血浆蛋白结合，lenvatinib预计是不能被透析的 [见临床药理学(12.3)]。接受单剂量LENVIMA高达40 mg患者中不良事件与在推荐剂量临床研究中报道相似。

11 一般描述

LENVIMA，一种激酶抑制剂，是lenvatinib的甲基磺酸盐。化学名是 4-[3chloro-4-(N’-cyclopropylureido)phenoxy]-7-methoxyquinoline-6-carboxamide methanesulfonate。分子式是C21H19ClN4O4 • CH4O3S，和甲基磺酸盐的分子量为522.96。Lenvatinib甲磺酸盐的化学结构是：

Lenvatinib甲磺酸盐是一种白色至浅偏红黄色粉末。它略微溶于水和实际上不溶于乙醇(脱水)。Lenvatinib甲磺酸盐的解离常数(pKa值)在25°C时是5.05。分配系数(log P值)是3.30。每粒LENVIMA胶囊含lenvatinib甲磺酸盐等同于4 mg或10 mg的lenvatinib，和以下无活性成分：碳酸钙，甘露醇，微晶纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基纤维素(型H)，和滑石。羟丙甲纤维素胶囊外壳含二氧化钛，氧化铁黄，和氧化铁红。印刷墨汁含虫胶，黑色氧化铁，氢氧化钾，和丙二醇。

12 临床药理学 

12.1 作用机制 

Lenvatinib是一种受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)，和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。Lenvatinib还抑制牵连其他RTKs病理性血管生成，肿瘤生长，和癌进展除了它们的正常细胞功能，包括纤维母细胞生长因子(FGF)受体FGFR1，2，3，和4；血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα)，KIT，和RET。

12.2 药效动力学 

心脏电生理学

在一项彻底QT研究健康受试者单次32 mg剂量lenvatinib(推荐的每天剂量1.3倍)不延长QT/QTc间期。但是，在研究1中观察到QT延长[见警告和注意事项(5.8)]。

12.3 药代动力学 

吸收：口服给予LENVIMA后，达峰时间(Tmax)典型地发生在药后从1至4小时。与食物给予不影响吸收程度，但减慢吸收速率和延迟中位Tmax从2小时至4小时。

有实体瘤患者给予单次和多次剂量LENVIMA每天一次，跨越3.2至32 mg剂量范围，最高lenvatinib血浆浓度(Cmax)和浓度时间曲线下面积(AUC)正比例地增加，有中位积蓄指数0.96(20 mg)至1.54(6.4 mg)。

分布：在体外lenvatinib与人血浆蛋白的结合范围从98%至99%(0.3 – 30 μg/mL)。在体外， lenvatinib血-与-血浆浓度比值范围从0.589至0.608(0.1 – 10 μg/mL)。

根据在体外数据，lenvatinib是P-gp和BCRP的底物但不是有机阴离子转运蛋白(OAT) 1，OAT3，有机阴离子转运多肽(OATP)1B1，OATP1B3，有机阳离子转运蛋白(OCT) 1，OCT2，或胆盐输出泵(BSEP)的底物。

消除：Cmax后血浆浓度呈双指数地下降。Lenvatinib末端消除半衰期是约28小时。

代谢：CYP3A是lenvatinib的主要代谢酶之一。在人中被鉴定的lenvatinib主要代谢途径为酶学(CYP3A和醛氧化酶)和非-酶学过程。

排泄：单次给予放射性标记lenvatinib至6例有实体瘤患者后十天，在粉和尿中消除放射性分别约64%和25%。 

特殊人群：

肾受损 

在有轻度(CLcr 60-89 mL/min)，中度(CLcr 30-59 mL/min)，和严重(CLcr <30 mL/min)肾受损受试者中评价单次24 mg剂量后lenvatinib的药代动力学，并与健康受试者比较。未研究肾病终末期受试者。单次24 mg口服剂量的LENVIMA后，对有肾受损受试者与健康受试者比较AUC0-inf相似[见剂量和给药方法(2.1)，警告和注意事项(5.6)，特殊人群中使用(8.6)]。

肝受损 

在有轻度(Child Pugh A)和中度(Child Pugh B)肝受损受试者中评价单次10 mg剂量LENVIMA后lenvatinib的药代动力学。在有严重(Child Pugh C)肝受损受试者中评价单次5 mg剂量的药代动力学。与有正常肝功能受试者比较，对受试者有轻度，中度，和严重肝受损lenvatinib剂量-调整的AUC0-inf 分别是119%，107%，和180%[见剂量和给药方法(2.1)，特殊人群中使用(8.7)]。 

年龄，性别，和种族的影响

根据一项群体PK分析，年龄，性别，和种族对lenvatinib的表观清除率(Cl/F)无显著影响。

药物相互作用研究

其他药物对Lenvatinib的影响 

CYP3A，P-gp，和BCRP抑制剂：在一项专门临床试验中酮康唑[Ketoconazole](400 mg共18天)增加lenvatinib(在第5天作为单剂量给予) AUC增加15%和Cmax增加19%。

P-gp抑制剂：在一项专门临床试验中利福平[Rifampicin](600 mg作为单剂量)增加lenvatinib(24 mg单剂量)AUC增加31%和Cmax增加33%。

CYP3A和P-gp诱导剂：在一项专门临床试验中利福平(每天给予600 mg共21天)减低lenvatinib(在第15天单次24 mg给予)AUC增加18%。Cmax无变化。

Lenvatinib对其他药物的影响 

CYP3A4或CYP2C8底物：Lenvatinib和咪达唑仑[midazolam](一种CYP3A4底物)或瑞格列奈[repaglinide](一种CYP2C8底物)间没有预计的显著药物-药物相互作用风险。

在体外研究用CYP或UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)底物：Lenvatinib抑制CYP2C8，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A，但lenvatinib暴露增加很可能不影响安全性。Lenvatinib不抑制CYP2A6和CYP2E1。

Lenvatinib诱导CYP3A，但lenvatinib暴露减低可能不影响疗效。Lenvatinib不诱导CYP1A1，CYP1A2，CYP2B6，和CYP2C9。

Lenvatinib直接地抑制UGT1A1和UGT1A4。不知道这个发现的临床意义。Lenvatinib显示对UGT1A6，UGT1A9，UGT2B7，或醛氧化酶小或无抑制作用。 

Lenvatinib不诱导UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，或UGT2B7。

用药物转运蛋白系统底物在体外研究：Lenvatinib抑制OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，和BSEP。不知道这个发现的临床意义。Lenvatinib显示对OATP1B3小或无抑制作用。

13 非临床毒理学 

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 

未曾用lenvatinib进行致癌性研究。在体外细菌回复突变(Ames)试验中Lenvatinib甲磺酸盐没有致突变性。体外小鼠淋巴瘤胸苷激酶试验或体内大鼠微核试验Lenvatinib没有致染色体断裂性。 

在动物中没有用lenvatinib进行特异性研究评价对生育力影响；但是，从大鼠，猴，和犬中一般毒理学研究结果提示有对lenvatinib损害生育力潜能。雄性犬在lenvatinib暴露按AUC在人推荐剂量临床暴露约0.02至0.09倍时，表现出生精上皮睾丸细胞增生低下和附睾中生精上皮脱落。在猴和大鼠在暴露按AUC在24 mg临床剂量临床暴露分别0.2至0.8倍和10至44倍时观察到卵巢卵泡闭锁。此外，报道在猴中lenvatinib暴露较低于在人中24 mg临床剂量时月经发生率减低。 

14 临床研究

在392例有局部地复发或转移放射性碘难治性分化型甲状腺癌(DIC)和被独立放射影像评议确证随机化前12个月内疾病进展放射影像的患者中进行一项多中心，随机化(2:1)，双盲，安慰剂-对照试验。放射性碘难治性被定义为1或更多可测量病变用RAI扫描没有碘摄入，RAI治疗12个月内有碘摄入进展，或曾接受累及RAI活性> 600 mCi(22 GBq)研究纳入前至少6个月时给予末次剂量。患者被随机化接受LENVIMA 24 mg每天一次(n=261)或安慰剂(n=131)直至疾病进展。按照地理区域，既往VEGF/VEGFR-靶向治疗，和年龄随机化分层。主要疗效结果是由用在实体瘤中反应评价标准(RECIST) 1.1盲态独立放射评审无进展生存。独立水平确证疾病进展被要求在患者来自研究随机化期终止前from the 其他疗效结局包括客观反应率和总体生存。在安慰剂臂中患者在独立审评确证疾病进展后可接受lenvatinib。

392例随机化患者中，51%是男性，中位年龄是63岁，40%是老于65岁，79%是白种人，54%有ECOG性能状态0，和24%曾接受1次既往VEGF/VEGFR-靶向治疗。99%患者存在转移： 89%在肺，52%在淋巴结， 39%在骨，18%在肝，和4%在脑。组织学诊断为乳头状甲状腺癌(66%)和滤泡性甲状腺癌(34%)；滤泡性组织学癌，44%有Hürthle细胞和11%有透明细胞亚型。在 LENVIMA臂中，67%患者在任何一次放射性碘扫描没有显示碘摄入，与之比较在安慰剂臂中为77%. 此外，按照RECIST 1.1，用LENVIMA臂59%患者和用安慰剂臂131I治疗前12个月内61%患者进展；19.2%患者用LENVIMA臂和用安慰剂臂17.6%患者接受既往累计活性>600 mCi或22 gigabecquerels(GBq) 131I，末次剂量在研究纳入前至少6个月。纳入研究前给予中位累计RAI活性为350 mCi (12.95 GBq)。 

LENVIMA-治疗患者与接受安慰剂患者比较显示PFS统计显著延长(见表4和图1)。，109例(83%)随机地赋予安慰剂患者交叉至接受开放LENVIMA验证进展。

图1无进展生存的Kaplan-Meier 图

16 如何供应/贮存和处置

LENVIMA 4 mg胶囊是以硬羟丙甲纤维素胶囊供应。有泛黄红色体部和泛黄红色帽，帽上用黑墨汁标记有“Є”和体部为“LENV 4 mg”。

LENVIMA 10 mg胶囊以硬羟丙甲纤维素胶囊供应有黄色体部和泛黄-红帽，帽上用黑墨汁标记有“Є”和体部为“LENV 10 mg”。

LENVIMA胶囊以6卡纸盒供应。每卡是一个5-天吸塑卡如下：

● NDC 62856-724-30：24 mg，6卡纸盒NDC 62856-724-05(10粒10 mg胶囊和5粒4 mg胶囊每卡)。

●NDC 62856-720-30：20 mg，6卡纸盒NDC 62856-720-05(10粒10 mg胶囊每卡)。

● NDC 62856-714-30：14 mg，6卡纸盒NDC 62856-714-05(5粒10 mg胶囊和5粒4 mg胶囊每卡)。

● NDC 62856-710-30：10 mg，6卡纸盒NDC 62856-710-05(5粒10 mg 胶囊每卡)。

贮存在25°C(77°F)；外出允许至15–30°C(59–86°F)[见USP 控制室温]。

17 患者咨询资料

忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者)。 

高血压：

忠告患者进行常规血压监视和如血压升高联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。

心功能不全：

忠告患者LENVIMA可致心功能不全和如经受心功能不全任何临床症状例如气短或踝肿胀立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。

动脉血栓形成事件：

忠告患者对新发作胸痛或急性神经学症状与心肌梗死或卒中一致立即寻求医学关注[见警告和注意事项(5.3)]。

肝毒性：

忠告患者他们将需要进行实验室检验以监视肝功能和报告任何新症状指示肝毒性或衰竭[见警告和注意事项(5.4)]。 

蛋白尿和肾衰/受损：

忠告患者他们将需要进行实验室检验以监视肾功能和尿蛋白[见警告和注意事项(5.5，5.6)]。

胃肠道穿孔或瘘管形成：

忠告患者LENVIMA可能增加胃肠道穿孔或瘘管风险和对严重腹痛寻求立即医学关注[见警告和注意事项(5.7)]。

出血事件：

忠告患者LENVIMA可能增加出血风险和对出血或严重出血症状联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.11)]。 

胚胎胎儿毒性：

忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和告知其卫生保健提供者已知或怀疑妊娠[见警告和注意事项(5.13)，特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能女性用LENVIMA治疗期间和完成治疗后至少2周使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.3)]。

哺乳：终止哺乳喂养(8.2)。