Imfinzi(durvalumab)使用说明书2017年5月第一版

批准日期：2017年5月1日；公司：AstraZeneca

治疗为：尿路上皮癌

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用IMFINZI需所有资料。请参阅IMFINZI完整处方资料。
IMFINZI™(durvalumab)注射液，为静脉使用
美国初次批准：2017
适应证和用途
IMFINZI是一种程序死亡配体1(PD-L1)阻断抗体适用为有患者的治疗：

● 局部地晚期或转移尿路上皮癌患者：

● 在含铂化疗期间或后有疾病进展。(1)

● 用含铂化疗含铂化疗新辅助或辅助治疗期间或后12个月内有疾病进展。(1)

这个适应证是在加速批准下批准根据肿瘤反应率和反应时间.继续批准这个适应证可能取决于确证在验证性试验中临床获益的描述。(1)

剂量和给药方法
● 每2周历时60分钟作为静脉输注给予10mg/kg。(2.1)

● 静脉输注前稀释。(2.3)

剂型和规格
● 注射液：500 mg/10mL(50mg/mL)溶液在一次性-剂量小瓶。(3)

● 注射液：120 mg/2.4mL(50 mg/mL)溶液在一次性-剂量小瓶。(3)

禁忌证
无。(4)

警告和注意事项

●免疫-介导肺炎：对中度不给和对严重或危及生命肺炎永久地终止。(2.2，5.1)

●免疫-介导肝炎：监视在肝功能中变化。 对中度不给和对严重或威胁生命转氨酶或总胆红素升高永久地终止。(2.2，5.2)

●免疫-介导结肠炎：对中度不给和对严重或危及生命结肠炎永久地终止。(2.2，5.3)

●免疫-介导内分泌病变：肾上腺功能不全，垂体炎，或1型糖尿病：对中度，严重或危及生命不给。(2.2，5.4)

●免疫-介导肾炎：监视对肾功能变化。 对中度不给和对严重或威胁生命 肾炎永久地终止。(2.2，5.5)

●感染：对严重或危及生命感染不给。(2.2，5.6)

●输注-相关反应：对轻度或中度中断输注或减慢输注速率和对严重或危及生命输注-相关反应永久地终止。(2.2，5.7)

●胚胎-胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.8, 8.1, 8.3)

不良反应

最常见不良事件(报道在≥15%的患者)为疲乏，肌肉骨骼痛，便秘，食欲减退，恶心，外周水肿，和泌尿道感染。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系AstraZeneca电话1-800-236-9933或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

在特殊人群中使用
 哺乳：建议不要哺乳喂养。(8.2)

安装处方资料
1 适应证和用途
IMFINZI是适用为有局部地晚期或转移尿路上皮癌患者的治疗患者：

●含铂化疗期间或后有疾病进展。

● 用含铂化疗含铂化疗新辅助或辅助治疗期间或后12个月内有疾病进展。

这个适应证是在加速批准下批准根据肿瘤反应率和反应时间.继续批准这个适应证可能取决于验证性试验中确证和临床获益的描述[见临床研究(14.1)]。

2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药
IMFINZI的推荐剂量是10mg/kg为一个历时60分钟静脉输注每2周给药直至疾病进展或不可接受的毒性.。

2.2 剂量修饰
建议无剂量减低。如表1所述不给和/或终止IMFINZI处理不良反应。

2.3 制备和给药方法
制备

●视力检查药品对颗粒物质和变色。IMFINZI是清晰至乳白色，无色至略微黄色溶液，无可见颗粒。如溶液是云雾状，变色，观察到可见颗粒遗弃。

● 不要摇晃小瓶。

● 从IMFINZI小瓶吸出想要的容积和转移至一个静脉袋含0.9%氯化钠注射液，USP或5%葡萄糖注射液，USP.。轻轻通过倒置混合稀释溶液。不要摇晃溶液。稀释溶液最终浓度应在 1 mg/mL和15mg/mL间。

●遗弃IMFINZI部分地使用或空小瓶。

输注溶液的贮存

IMFINZI不含一种防腐剂。一旦制备立即给予输注溶液。如输注溶液不立即给药和需要被贮存从小瓶穿刺至开始给予总时间不应超过：2

● 在冰箱在在2°C至8°C(36°F至46°F)24小时。

● 在室温25°C(77°F) 4小时。不要冻结。不要摇晃。

给药

● 通过一个静脉线含无菌，低-蛋白结合0.2或0.22 µ在线滤器历时60分钟给予输注溶液。

● 不要与其他药物通过相同输注线共同给药。

3 剂型和规格
注射液：120 mg/2.4mL(50 mg/mL)和500mg/10mL(50 mg/mL)清晰至乳白色，无色至浅黄色溶液在一次性-剂量小瓶。

4 禁忌证
无。

5 警告和注意事项
5.1 免疫-介导肺炎
在接受IMFINZI患者发生免疫-介导肺炎或间质性肺病。监视患者对肺炎的体征和症状。评价患者有怀疑的肺炎用放射影像和用治疗修饰和皮质激素处理[见剂量和给药方法(2.2)]。

在研究1(n=182)，一例患者(0.5%)死于免疫-介导肺炎. 在合并安全性数据库中(n=1414)，用IMFINZI 10mg/kg每2周治疗患者，在32(2.3%)患者发生免疫-介导肺炎包括致命性肺炎杂一例(0.1%)患者和级别3-4 in在6例(0.4%)患者。至发病中位时间为55.5天(范围：24-423天). 17例(1.2%)患者接受高剂量皮质激素治疗(至少40mg泼尼松[prednisone]或当量每天).IMFINZI被中断在12例患者和终止在5例(0.4%)患者。在18例(1.3%)患者发生解决。

5.2 免疫-介导肝炎
接受IMFINZI患者发生免疫-介导肝炎。用IMFINZI治疗期间每个疗程监视患者对异常肝测试。免疫-介导肝炎用治疗修饰和皮质激素处理[见剂量和给药方法(2.2)]。

在研究1中，一例(0.5%)患者死于免疫-介导肝炎。另外两例(1.1%)患者经受免疫-介导肝炎，包括级别3在一例(0.5%)患者.在合并安全性数据库中，免疫-介导肝炎发生在16例(1.1%)患者包括致命性肝炎在一例(<0.1%)患者和级别3在9例(0.6%)患者。至发病中位时间为51.5天(范围：15-312天)。12/16(0.8%原文如此)患者接受高剂量皮质激素治疗。一例患者还接受霉酚酸酯[mycophenolate]治疗。在5例(0.3%)患者IMFINZI被中断和在3例(0.2%)患者被终止。在9例(0.6%)患者发生解决。在合并安全性数据库中，ALT中级别3或4升高发生在40/1342(3.0%)患者，AST在58/1336(4.3%)，而总胆红素在37/1341(2.8%)患者。

5.3 免疫-介导结肠炎
接受IMFINZI患者中发生免疫-介导结肠炎或腹泻。监视患者对结肠炎或腹泻的体征和症状和用治疗修饰，抗-腹泻药，和皮质激素处理[见剂量和给药方法(2.2)]。

在研究1中，23(12.6%)患者发生结肠炎或腹泻包括级别3或4腹泻在两例(1.1%)患者。在研究1中无患者对腹泻或结肠炎接受全身性皮质激素或免疫抑制剂。在合并安全性数据库中，18(1.3%)患者发生免疫-介导结肠炎或腹泻包括级别4为一例(<0.1%)和级别3为4例(0.3%)患者。至发病中位时间为73天(范围：13-345天)。这些患者中，一例(<0.1%)有级别4和4例(0.3%)有级别3免疫-介导结肠炎或腹泻。10/18患者(0.7%原文如此)接受高剂量皮质激素治疗。两例(0.1%)患者接受非甾体免疫抑制剂。IMFINZI被中断在5(0.4%)患者和终止在6例(0.4%)患者。在11例(0.8%)患者发生解决。

5.4 免疫-介导内分泌病变
在验证性试验中临床获益的描述免疫-相关的甲状腺疾患，肾上腺功能不全，1型糖尿病。接受IMFINZI患者曽发生垂体炎/垂体机能减退。监视患者对临床内分泌病变的体征和症状。

用IMFINZI治疗期间前和定期地甲状腺功能。无症状性患者有异常甲状腺功能测试可接受IMFINZI。有异常甲状腺功能测试患者用激素替代(如适用)和治疗修饰处理[见剂量和给药方法(2.2)]。

在研究1中，甲状腺功能减退或甲状腺炎导致甲状腺功能减退发生在10例(5.5%)患者。所有患者有级别1-2甲状腺功能减退。至首次发病中位时间为42天(范围：15-239)。在25/163(15.3%)有一个随访测量患者甲状腺刺激激素(TSH)被升高和高于患者的基线。

在研究1中，甲状腺功能亢进症或甲状腺炎导致甲状腺功能亢进症发生在9例(4.9%)患者。所有患者有级别1-2甲状腺功能亢进症。至首次发病中位时间为43天(范围：14-71)。在26/163(16%)有随访测量患者甲状腺刺激激素(TSH)被减低和低于患者的基线。

在合并安全性数据库中，甲状腺功能减退发生在136例(9.6%)患者，而甲状腺功能亢进症发生在81(5.7%)患者。甲状腺炎发生在10例患者，包括级别3在一例患者有心肌梗死。在9例患者有甲状腺炎，甲状腺功能减退之前短暂甲状腺功能亢进症。这些患者的5例治疗用一个β-阻断剂和/或硫代酰胺[thioamide]被给予为甲状腺功能亢进症。

肾上腺功能不全

监视患者对临床肾上腺功能不全的体征和症状。当临床适用时给予皮质激素和激素替代[见剂量和给药方法(2.2)]。

在研究1，在一例(0.5%)患者(级别1)发生肾上腺功能不全。在合并安全性数据库中，在13例(0.9%)患者发生肾上腺功能不全，包括级别3在两例(0.1%)患者。这些患者7例(0.5%)被用全身性皮质激素治疗。

1型糖尿病

监视患者对高血糖或糖尿病的其他体征和症状。开始胰岛素或1型糖尿病患者用治疗修饰处理[见剂量和给药方法(2.2)]。在合并安全性数据库中在一例患者(<0.1%)发生新发病1型糖尿病无另外病因。

垂体炎

监视对垂体炎或垂体机能减退的体征和症状。当临床适用时给予皮质激素和激素替代[见剂量和给药方法(2.2)]。垂体机能减退导致肾上腺功能不全和在合并安全性数据库中一例患者(<0.1%)发生尿崩症。

5.5 其他免疫-介导不良反应
IMFINZI曽致免疫-介导皮疹。其他免疫-相关不良反应，包括无菌性脑膜炎，溶血性贫血，免疫血小板减少性紫癜，心肌炎，肌炎，肾炎，和眼炎性毒性包括葡萄膜炎和角膜炎，用IMFINZI治疗患者≤1.0%曽发生。

免疫-介导皮疹

监视对皮疹的体征和症状[见剂量和给药方法(2.2)]。在研究1，20(11.0%)患者发生皮疹包括级别3皮疹在一例(0.5%)患者。在合并安全性数据库中，220(15.6%)患者发生皮疹和4例(0.3%)患者发生白斑病。在17例(1.2%)患者给予全身性皮质激素。在133例(9.4%)患者皮疹解决。

免疫血小板减少性紫癜

监视患者对免疫血小板减少性紫癜的体征和症状[见剂量和给药方法(2.2)]。在合并安全性数据库中，免疫血小板减少性紫癜导致死亡在一例(<0.1%)患者。患者接受高剂量皮质激素，人免疫球蛋白和利妥昔单抗[rituximab]。

肾炎

用IMFINZI治疗前和期间每个疗程监视患者对异常肾功能测试和用治疗修饰和皮质激素处理[见剂量和给药方法(2.2)]。在研究1，一例患者接受全身性皮质激素对免疫-介导肾炎。在合并安全性数据库中，3例(0.2%)患者发生免疫-介导肾炎包括级别3在两例(0.1%)患者.All three患者接受高剂量皮质激素治疗。在所有3例患者IMFINZI被终止。所有3例患者解决。

5.6 感染
接受IMFINZI患者发生严重感染，包括脓毒血症，坏死性筋膜炎，和骨髓炎。监视患者对感染的体征和症状和treat用抗-感染药物治疗对怀疑或确证的感染。对≥级别3感染不给IMFINZI[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。

在研究1中，在54例(29.7%)患者发生感染。在11例(6.0%)患者发生级别3或4感染，而5例(2.7%)患者在死亡时正在经受感染。泌尿道感染是级别3或较高感染最常见原因，发生在8例(4.4%)患者。在合并安全性数据库中，在531例(37.6%)患者发生感染。

5.7 输注-相关反应
接受IMFINZI患者中曽报告严重输注-相关反应。监视对一个输注-相关反应的体征和症状。在有轻度或中度输注反应患者中断或减慢输注速率。在有级别3或4输注反应患者永久地终止IMFINZI[见剂量和给药方法(2.2)]。

在研究1，3例(1.6%)患者和在合并安全性数据库中26例(1.8%)患者发生输注相关反应。有5例(0.4%)级别3和无级别4或5反应。给药48小时内4例(0.3%)患者发生荨麻疹。

5.8 胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制和来自动物研究数据。当给予妊娠妇女时，IMFINZI可能致胎儿危害。在动物生殖研究中，给予durvalumab至食蟹猴从器官形成期开始至分娩导致早产分娩，胎儿丢失和早产新生儿死亡增加。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性用IMFINZI治疗期间和IMFINZI末次剂量后共至少3个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

6 不良反应
说明书的其他节更详细讨论以下不良反应：

● 免疫-介导肺炎[见警告和注意事项(5.1)]

● 免疫-介导肝炎[见警告和注意事项(5.2)]

● 免疫-介导结肠炎[见警告和注意事项(5.3)]

● 免疫-介导内分泌病变[见警告和注意事项(5.4)]

● 其他免疫-介导不良反应[见警告和注意事项(5.5)]

● 感染[见警告和注意事项(5.6)]

● 输注-相关反应[见警告和注意事项(5.7)]

6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在表2所述安全性数据反映在182例患者有局部地晚期或转移尿路上皮癌在研究1中患者疾病一个标准基于铂-方案期间或后已进展对IMFINZI暴露。患者通过静脉接受10mg/kg IMFINZI输每2周[见临床研究(14.1)]。暴露的中位时间为10.2周(范围：0.14，52.4)。

31%患者对一个不良反应有一个药物延迟或中断。最常见(>2%)为肝损伤(4.9%)，泌尿道感染(3.3%)，急性肾损伤(3.3%)，和肌肉骨骼痛(2.7%)。

最常见不良反应(≥15%)为疲乏(39%)，肌肉骨骼痛(24%)，便秘(21%)，食欲减退(19%)，恶心(16%)，外周水肿(15%)和泌尿道感染(15%)。最常见级别3或4不良反应(≥3%)为疲乏，泌尿道感染，肌肉骨骼痛，腹痛，脱水，和一般身体健康变坏。

8例患者(4.4%)被用MFINZI治疗经受级别5不良事件of心脏呼吸停止，一般身体健康变坏，脓毒血症，肠梗阻，肺炎，或免疫介导性肝炎。3例另外患者在死亡时正在经受感染和疾病进展。在3.3%患者为不良反应IMFINZI被终止.。在46%患者发生严重的不良反应。最频繁严重的不良反应(>2%)是急性肾损伤(4.9%)，泌尿道感染(4.4%)，肌肉骨骼痛(4.4%)，肝损伤(3.3%)，一般身体健康变坏(3.3%)，脓毒血症，腹痛，发热/肿瘤伴随发热(各2.7%)。

在8.2%(15/182)患者发生免疫-介导不良反应要求全身性皮质激素或激素替代治疗，包括5.5%(10/182)患者要求全身性皮质激素治疗和2.7%(5/182)患者仅要求激素替代治疗。7例患者(3.8%)接受一个口服泼尼松剂量等同于>40 mg 每天为一个免疫-介导不良[见警告和注意事项(5)]。

表2总结在研究1用IMFINZI治疗患者发生在≥10%患者发生不良反应，而表3总结≥1%级别3 -4选定的实验室异常。

 、 

6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，有对免疫原性潜能。抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在一种分析抗体的观察阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括方法学，样品处置，采样时机，同时药物，和所患疾病。因为这些原因，比较对IMFINZI抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。

由于分析性能的局限，未曽适当地测定接受IMFINZI抗体患者的发生率。1124例用IMFINZI 10mg/kg每2周治疗患者和对抗-药抗体(ADAs)存在的可评价性，3.3%患者对治疗-出现ADAs测试阳性。不知道抗-durvalumab抗体的临床意义。

8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结

根据其作用机制和来自动物研究数据，当IMFINZ给予一位妊娠妇女可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。在妊娠妇女没有IMFINZI使用的数据。

在动物生殖研究中，给予durvalumab至妊娠食蟹猴从妊娠的确证至分娩导致在早产分娩中增加，胎儿丢失和早产新生儿死亡(见数据)。已知人免疫球蛋白G1(IgG1)跨越胎盘屏障；所以，durvalumab有潜能从母亲转运至发育的胎儿。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。

在美国一般人群中重大出生缺陷和临床上认可流产的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。

数据

动物数据

如在文献中报道，PD-1/PD-L1途径通过母体对胎儿免疫耐受性在保留妊娠中起中心作用。在小鼠同种异体的妊娠模型中，PD-L1信号的破坏被显示导致胎儿丢失增加。在食蟹猴的生殖研究中评价durvalumab对围产期发育的影响。Durvalumab被给予从妊娠的确证至分娩在暴露水平大约6至20倍较高于在临床剂量10mg/kg的durvalumab(根据AUC)观察到。给予durvalumab导致在早产分娩中，胎儿丢失(早产和死胎)和新生儿死亡增加。在产后天1在婴儿血清中检测到Durvalumab，表明存在durvalumab的胎盘转运。根据其作用机制，胎儿暴露至durvalumab可能增加发生免疫-介导疾患或改变正常免疫反应和在PD-1敲除小鼠中曽报道免疫-介导疾患。

8.2  哺乳
风险总结

风险

关于durvalumab在人乳汁的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或乳汁产生的影响没有资料。人IgG1被排泄在人乳汁中。Durvalumab在哺乳食蟹猴的乳汁中在和伴随早产新生畜死亡(见数据)。

因为在被哺乳喂养婴儿来自durvalumab不良反应潜能，忠告哺乳妇女用IMFINZI治疗期间和末次剂量后共至少3个月不要哺乳喂养。

数据

在哺乳食蟹猴中，durvalumab存在在哺乳乳汁中在约母体在给予从妊娠确证至分娩在暴露水平大约 6至20倍较高于在临床剂量10mg/kg的durvalumab(根据AUC)观察到暴露水平血清浓度的0.15%。Durvalumab的给予导致早产新生儿死亡。

8.3 生殖潜能女性和男性
避孕

女性

根据其作用机制，IMFINZI可能致胎儿危害当给予一位妊娠妇女[见在特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能女性用IMFINZI治疗期间，和末次剂量IMFINZI后共至少3个月使用有效避孕。

8.4 儿童使用
尚未在儿童患者确定IMFINZI的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
182例用IMFINZI治疗患者中，112例患者为65岁或以上和34例患者为75岁或以上。在患者65岁或以上总体反应率为15.2%(17/112)和在75岁或以上患者为11.8%(4/34)。患者65岁或以上级别3或4不良反应发生38%(42/112)和75岁或以上患者为35%(12/2)。研究结果在患者>65 岁和特别地在≥75岁患者应被谨慎观察在给予小数量患者。

10 药物过量
没有用IMFINZI.过量信息。

11 一般描述
Durvalumab是一种人免疫球蛋白G1kappa(IgG1κ)单克隆抗体阻断程序细胞死亡配体1(PD-L1)与PD-1和CD80(B7.1)分子的相互作用。Durvalumab是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞悬浮培养中生产。

IMFINZI(durvalumab)注射液为静脉使用是一种无菌，无防腐剂，清晰至乳白色，无色至略微黄色溶液，无可见颗粒。

每个IMFINZI 500 mg小瓶含500 mg的durvalumab在10 mL溶液。每mL含durvalumab，50mg，L-组氨酸(2 mg)，L-组氨酸盐酸盐一水物(2.7 mg)，α,α-D-海藻糖二水合(104 mg)，聚山梨醇80(0.2mg)，和注射用水，USP。

每个120 mg小瓶IMFINZI含120 mg的durvalumab在2.4 mL溶液。每mL含durvalumab，50mg，L-组氨酸(2 mg)，L-组氨酸盐酸盐一水物(2.7 mg)，α,α-D-海藻糖二水合(104 mg)，聚山梨醇80(0.2mg)，和注射用水，USP。

12 临床药理学
12.1 作用机制
程序细胞死亡配体-1(PD-L1)的表达可能被炎症信号诱导(如，IFN-gamma)和可能被表达两者，在肿瘤细胞上和肿瘤微环境中肿瘤-伴免疫细胞上。PD-L1阻断T-细胞功能和活化通过与PD-1和CD80(B7.1)相互作用。通过与其受体结合，PD-L1减低细胞毒性活性，增殖，和细胞因子产生。

Durvalumab是一种人免疫球蛋白G1kappa(IgG1κ)单克隆抗体阻断PD-L1与PD-1和CD80(B7.1)的相互作用。PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用的阻断释放免疫反应的抑制作用，无诱导抗体依赖细胞-介导细胞毒性(ADCC)。

PD-L1阻断用durvalumab导致在体外增加T-细胞活化和减低在共同移植的人类肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中减低肿瘤大小。

12.2 药效动力学
不知道对疗效和安全性暴露-反应相互关系。

心脏电生理学

Durvalumab是可能不延长QT/QTc间期。

12.3 药代动力学
在1324例患者用剂量范围从0.1mg/kg(0.01倍批准的推荐剂量)至20mg/kg(2倍批准的推荐剂量)给予每两，3或4周一次研究durvalumab的药代动力学。

在剂量低于3 mg/kg(0.3倍批准的推荐剂量)PK暴露增加超过剂量-正比例地和剂量正比例地在剂量大于或等于3mg/kg。稳态是达到在约16周。

分布

稳态分布容积的几何均数(%变异系数[CV%])为5.6(17%) L。

消除

Durvalumab清除率随时间减低，有一个均数最大减低(CV%)从基线值的约22.9%(46.3%)在一个导致在一个几何均数(CV%)稳态清除率(CLss)的8.24 mL/h(37.3%)；CLss中减低是不认为临床上相关。几何均数(CV%)末端半衰期为约17(23.2%)天。

特殊人群

年龄(19–96岁)，体重(34-149kg)，性别，白蛋白水平，乳酸脱氢酶(LDH)水平，肌酐水平，可溶性PD-L1，肿瘤类型，种族，轻度肾受损(肌酐清除率(CLcr)60至89 mL/min)，中度肾受损(CLcr 30至59mL/min)，轻度肝受损(胆红素低于或等于ULN和AST白蛋白水平大于ULN或胆红素大于1.0至1.5倍ULN和任何AST)，或ECOG性能状态对durvalumab的药代动力学没有临床意义的影响。

不知道严重肾肾受损 (CLcr 15至29mL/min)或中度肝受损(胆红素大于1.5至3.0倍ULN和任何AST)或严重肝受损(胆红素大于3.0倍ULN和任何AST)对durvalumab的药代动力学的影响。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽评价durvalumab的致癌性和遗传毒性潜能。

未曽用durvalumab进行动物生育力研究。在重复-给药毒理学研究用durvalumab在性成熟的食蟹猴直至3个月时间，对雄性和雌性生殖器官没有令人注目的影响。

13.2 动物毒理学和/或药理学
在动物模型中，PD-L1/PD-1信号的抑制作用增加有些感染的严重程度和增强炎症反应。M.结核-感染的PD-1敲除小鼠与野生型对照比较表现明星的减低生存，它与在这些动物中细菌增殖和炎症反应相关。PD-L1和PD-1敲除小鼠还显示用淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒[lymphocyticchoriomeningitis virus]感染后生存减低。

14 临床研究
14.1 尿路上皮癌
在研究1，一项多中心，多-队列，开放临床试验.在研究1中，182患者有局部地晚期或转移尿路上皮癌被纳入尿路上皮癌队列评价IMFINZI的疗效。当用或一个基于铂治疗后患者已进展，包括在一个新辅助或辅助情况接受治疗12个月内进展患者。这些患者在数据截至日期前已开始durvalumab治疗至少13周。试验除外有免疫缺陷病史;医疗情况需要全身性免疫抑制(不超过10mg/day的泼尼松或当量)；严重自身免疫病史；未治疗的CNS转移；HIV；活动性结核，或乙型或丙型肝炎感染患者。所有患者接受IMFINZI 10mg/kg通过静脉输注每2周共至12个月或直至不可接受的毒性或疾病进展。对第一年在周6，12和16，然后每8周和其后每12周进行肿瘤评估。主要疗效结局测量为确症的客观反应率(ORR)按照RECISTv1.1当被盲态独立中央审评(BICR)评估，和反应时间(DoR)。

在研究1中，中位年龄为67岁(范围：34至88)，72%为男性，64%为高加索人。66%患者有内脏转移(骨，肝，或肺)，包括34%有肝转移。淋巴结仅在13%患者存在转移。66%患者有ECOG评分1和41%患者有一个基线肌酐清除率<60mL/min。Bellmunt风险评分(它包括ECOG评分，基线血红蛋白，和肝转移)为0为23%，1为38%，2为29%，和3在9%患者。20%患者有疾病进展含铂新辅助或辅助化疗后作为他们仅有以前现线治疗。70%患者接受以前顺铂，30%以前卡铂和35%接受≥2以前线全身治疗。

肿瘤标本被前瞻地评价对PD-L1表达在肿瘤细胞(TC)和免疫细胞(IC)在一个中央实验室利用 VENTANAPD-L1(SP263)分析。在182例患者中，95被分类为PD-L1高(如ICs涉及 >1%的肿瘤面积，TC ≥25%或IC≥25%；如ICs涉及≤1%的肿瘤面积，TC ≥25%或IC=100%)，73作为PD-L1低/阴性(不符合对PD-L1高标准)，而对14例患者没有可评价的样品。

表4总结了在研究1结果。中位随访时间为5.6个月。在37例患者研究纳入前有接受仅新辅助或辅助治疗，9例患者(24%)反应。

总体31例反应患者中，14患者(45%)有正在进行反应6个月或更长和5例患者(16%)有正在进行反应12个月或更长。 

16如何供应/贮存和处置
IMFINZI(durvalumab)注射液是一个清晰至乳白色，无色至略微黄色溶液在一个纸盒含以下任一一次性剂量小瓶：

● 500 mg/10 mL(NDC 0310-4611-50)  

● 120 mg/2.4 mL(NDC 0310-4500-12)  

贮存在一个冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)在原始纸盒避光保护。不要冻结。不要摇晃。

17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。

告知患者可能需要皮质激素治疗的免疫-介导不良反应的风险和IMFINZI的中断或终止，包括：

● 肺炎：建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对任何新或变坏咳嗽，胸痛，或气短[见警告和注意事项(5.1)]。

●肝炎：建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对黄疸，严重恶心或呕吐，右腹腹痛，嗜睡，或容易瘀伤或出血[见警告和注意事项(5.2)]。

● 结肠炎：建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对腹泻，粪中血或粘液或严重腹痛[见警告和注意事项(5.3)]。

●内分泌病变：建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对甲状腺功能减退，甲状腺功能亢进症，肾上腺功能不全，垂体炎或1型糖尿病的体征或症状[见警告和注意事项(5.4)]。

● 其他免疫-介导不良反应：

建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对皮疹，肾炎，无菌性脑膜炎，血小板减少性紫癜，心肌炎，溶血性贫血，肌炎，葡萄膜炎和角膜炎的体征和症状[见警告和注意事项(5.5)]。

● 感染：建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对感染[见警告和注意事项(5.6)].

● 输注-相关反应：建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对输注-相关反应的体征和症状[见警告和注意事项(5.7)]。

●胚胎-胎儿毒性：忠告生殖潜能女性IMFINZI可对胎儿致危害和告知他们的卫生保健一个已知或怀疑妊娠[见警告和注意事项(5.8)和在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

建议生殖潜能女性治疗期间和IMFINZI末次剂量后共至少3个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.3)]。

● 哺乳：建议女性患者当服用IMFINZI和末次剂量后共至少3个月不要哺乳喂养[见警告和注意事项(5.8)和在特殊人群中使用(8.2)]。